Медицина

Автор:Админ

Влияние транскраниаль ной электростимуляции эндорфинэргических

Синдром раздраженной кишки (СРК) относится к числу весьма актуальных вопросов гастроэнтерологии и встречается по разным данным от 40% до 70% от общего числа обращающихся. В патогенезе развития СРК придают значение регуляторным нарушениям на оси мозг-кишечник. При лабильности ЦНС кишечник становиться органом-мишенью, реализующим несостоятельность взаимоотношений между мозгом и висцеральными органами. Все эти нарушения приводят к снижению порога болевой чувствительности и изменению чувствительности инте-рорецепторов аппарата кишки к различным раздражителям . Двигательная функция ЖКТ находится под контролем многочисленных регулирующих систем (центральная, периферическая, энтеральная, эндокринная). Эндогенные опиаты способны подавлять быстрые пропульсивные сокращения кишечника, что ведет к замедлению продвижения каловых масс. Известно, что они также повышают тонус анальных сфинктеров, что способствует улучшению контроля акта дефекации . По современным представлениям СРК рассматривается как биопсихосоциальное расстройство, в основе которого лежит взаимодействие двух основных механизмов: психосоциального воздействия и сенсорно моторной дисфункции кишечника. Условиями формирования психосоматических расстройств является переживание сверхзначимых эмоций и нарушение их реализации на уровне поведения. Единой теорией, объясняющей взаимоотношения психических и соматических нарушений у больных с СРК, в настоящее время не существует. В патогенетических взаимодействиях важнейшую роль играет нарушение баланса нейротрансмит-теров и регуляторных пептидов. Наибольший интерес представляют вещества, которые влияют на моторику и секрецию кишки, и синтез которых зависит от стрессовых, эмоциональных, психологических особенностей личности, то есть агентов, участвующих в реализации гуморальной реакции на стресс. (АКТГ, в-эндорфин, серотонин) Острый стресс вызывает повышение в-эндорфина, который обеспечивает адаптацию к стрессу, а также оказывает анальгетический эффект . У пациентов с СРК острый стресс является пусковым моментом. При хронизации стресса развивается толерантность и резистентность к эндогенным опиатам. Кроме того, у пациентов с СРК снижается выработка эндогенных опиатов, в результате чего угнетается система защитных механизмов мозга, или антино-цицептивной системы, которая обеспечивает нормализацию психофизиологического статуса. У больных с СРК также нарушен синтез и обратный захват серотонина. Своеобразие патогенетических механизмов развития СРК требует соответствующих подходов к терапии данного заболевания, направленных на предупреждения формирования патологических болевых путей и центральной болевой памяти . В гастроэнтерологии в течение многих лет с сомнительным, а главное непродолжительным эффектом, применяются препараты, воздействующие в основном на клинические проявления СРК. Таким образом, большинство схем лечения носит симптоматический характер и не влияют на звенья патогенеза. Следует также отметить что многие из препаратов, применяемых в терапии, обладают множественными побочными эффектами, другие пока остаются недостаточно изучены и проходят клинические испытания. Поиск эффективных средств продолжается с учетом появления новых данных о патогенетических механизмах. Так, изменение уровня медиаторной активности, касающейся, в первую очередь, эндогенных опиатов, серотони-на, открывает новые возможности терапии. В настоящее время уже с успехом применяются антагонисты и агонисты 5НТЗ и 5НТ4 рецепторов . А при СРК с неустойчивым стулом применяется такой нормокинетик как дебридат, являющейся по своему химическому строению синтетическим мет-энкефалином. В свою очередь, уже с 80-х гг. прошлого столетия в различных отраслях медицины внедряется метод транскраниальной электростимуляции эндорфинэргических структур головного мозга, прошедший испытания и на различных биологических моделях. Преимуществами этого метода является неинвазивность, гомеостати-ческая направленность — ее эффекты проявляются комплексно и системно в отношении только нарушенных функций, имеет ограниченный круг противопоказаний, и не имеет токсических и аллергических побочных эффектов, применение ТЭС широко доступно, аппараты просты в использовании, экономически рентабельно. 123 Клинические и экспериментальные исследования Ранее в экспериментах на биологических моделях доказано активирующее влияние ТЭС на репаративную функцию, в частности эпителия ЖКТ, аналгизирующее действие при болевом синдроме любого происхождения . ТЭС так же координирует моторную функцию кишечника за счет, с одной стороны, подавления быстрых пропульсивных сокращений кишечника, что ведет к замедлению продвижения каловых масс, и, с другой стороны, за счет повышения тонуса анальных сфинктеров, что способствует улучшению контроля акта дефекации . Эндогенные опиаты улучшают настроение, повышают качество жизни, снимают неврозы, депрессии. Цель исследования: выявить изменения психического статуса до и после применения не-инвазивной транскраниальной электростимуляции эндорфинэргических структур головного мозга (ТЭС-терапии) у пациентов с различными клиническими формами синдрома раздраженного кишечника (СРК). Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 43 пациента с синдромом раздраженного кишечника: 34 (79,1%) женщин и 9 (20,9%) мужчин в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 42,5). Диагноз СРК установлен согласно Римскому консенсусу (Римские критерии II 1999 года). Все больные были разделены на 3 клинические группы в соответствии с МКБ-10: с синдромом раздраженного кишечника с диареей (10 человек (23)), с синдромом раздраженного кишечника без диареи (15 человек (35%)), с синдромом раздраженного кишечника с запором (18 человек (42%)). Интенсивность клинических признаков оценивалась самими больными по шкальной системе. Интенсивность болевого синдрома по 5-ти бальной шкале, где 0 — отсутствие болей, 5- максимальная выраженность; наличие метеоризма, где 0-отсутствие метеоризма, 2-выраженный метеоризм. Оценка психологического статуса проводилась до ТЭС-терапии и на 14 день на фоне терапии на основании индивидуальной беседы с пациентом и с помощью психодиагностических тестов. Были использованы опросники, разработанные лабораторией клинической психологии психоневрологического института им. Бехтерева: ИИТ (интегративный тест тревожности) для определения как ситуационной, так и личностной тревожности, шкала для оценки качества жизни SF 36. ТЭС — терапия проводилась аппаратом «Тран-саир-01В». Курс лечения составил 10-14 процедур, которые проводились ежедневно, по 20-40 минут с постепенным увеличением времени воздействия. Использовался ток силой 1-2.5 мА. Практически все пациенты до начала ТЭС-терапии получали симптоматическую те-124 № 3 (7) ¦ 2006 рапию с положительным, но кратковременным эффектом. ТЭС-терапия проводилась как монотерапия. Результаты исследования и их обсуждение. Все пациенты успешно завершили исследование. На фоне проводимой терапии оценивалось состояние больных по следующим показателям: наличие болевого синдрома, исчезновение метеоризма, частота стула. После успешного завершения курса лечения отмечался положительный результат в виде нормализации частоты и консистенции стула к 4-5 сеансу, купировался болевой синдром (к 3 сеансу). Оценка качества жизни у всех пациентов до начала терапии выявила снижение показателей по всем параметрам. После проведения ТЭС-те-рапии отмечается повышение показателей КЖ как по физическому, так и психологическому компоненту здоровья. Причем, наиболее высокие показатели зарегистрированы по шкалам ролевого функционирования, связанного с физическим состоянием и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. Для пациентов с болевой формой СРК наблюдались более высокие, по сравнению с другими вариантами, показатели по шкале интенсивности боли до лечения. При изучении динамики качества жизни на фоне проводимой терапии прослеживается улучшение всех параметров качества жизни, но наиболее заметно по снижению интенсивности болевых проявлений и их влияние на повседневную деятельность. Улучшение оценки пациентами своего общего состояния, здоровья и перспектив лечения, повышение жизнедеятельности. При оценке уровня личностной и реактивной тревоги зарегистрированы значения, соответствующие высокому уровню тревожности, преимущественно по шкале «эмоционального дискомфорта» и «астенического компонента тревожности». На фоне проведения ТЭС-терапии отмечено снижение уровня тревожности по всем шкалам до нормального уровня. Заключение: Клинические данные, полученные в результате исследования, демонстрируют хорошую переносимость транскраниальной электростимуляции и высокую эффективность метода у больных с различными вариантами течения синдрома раздраженного кишечника при использовании ТЭС в качестве монотерапии. Такое применение позволяет снизить затраты пациента на лечения, уменьшить побочные действия применяемых в рутинной практике фармакологических препаратов. Перспектива видится еще и в благотворном влиянии ТЭС на настроение, улучшение показателей качества жизни пациентов с синдромом раздраженного кишечника, что особенно актуально для лиц с данной патологией, имея в виду патогенетические основы СРК. № 3 (7) ¦ 2006 Клинические и экспериментальные исследования В планируемых дальнейших исследованиях представляется интересным попытка изучить сочетание ТЭС-терапии с другими методами физиотерапевтического воздействия у больных с СРК, что, возможно, приблизит наступление положительного эффекта. Особый интерес в настоящее время представляет изучение длительности сохранения эффекта, как в целом, так и относительно отдельных симптомов СРК, что в дальнейшем даст возможность для разработки оптимальных схем лечения пациентов с СРК. , , Краткое руководство по гастроэнтерологии. — М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2001. — 457 с. Абдоминальный болевой синдром: этиология, патогенез и вопросы терапии // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — № 1. — С. 1-4. Гурова М. ., , Современные подходы к лечению СРК у детей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга 2003. — № 1. — С. 16-20. Транскраниальная электростимуляция: новый подход. Транскраниальная электростимуляция. // Эксперементально — клинические исследования. — СПб., 2001. — С. 22-38. , Избранные лекции по гастроэнтерологии. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 84 с. , Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. -Томск: Издательство Томского университета, 1994. -С. 149.

Автор:Админ

Cовременная концепция регуляторной роли пептидов

УДК 612.115.3:612.115.064 CОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ РЕГУЛЯТОРНОЙ РОЛИ ПЕПТИДОВ ГЛИПРОЛИНОВОГО РЯДА В КОРРЕКЦИИ ФУНКЦИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА © 2013 г. *, **, *, *, ** * Московский государственный университет им. , биологический ф-т, 119991 Москва, Ленинские горы, 1, корп. 12 ** Институт молекулярной генетики РАН, 123182 Москва, пл. Академика Курчатова, 2 E-mail: Поступила в редакцию 29.06.2011 г. Представлены экспериментальные данные изучения терапевтического и профилактического антидиабетогенного эффекта ди-, трии тетрапептидов глипролинового ряда c дополнительным включением в разных положениях их молекул аргинина или лейцина. Результаты получены на двух моделях животных: с инсулинзависимым аллоксановым диабетом (1-го типа) и стойкой гипергликемией, подобной развитию инсулиннезависимого диабета (2-го типа) у человека. Показано, что интраназальное многократное введение пептидов Pro–Gly, Pro–Gly–Pro, Pro–Gly–Pro–Arg, Pro– Gly–Arg, Arg–Pro–Gly, Arg–Pro–Gly–Pro, Gly–Pro–Arg, Pro–Arg–Gly, Pro–Gly–Pro–Leu, Leu– Pro–Gly–Pro крысам c вызываемой разными путями гипергликемией приводило к сочетанному нормогликемическому и антитромботическому эффектам в плазме крови. Cформулирована концепция регуляторной роли пролинсодержащих коротких пептидов, заключающаяся в универсальности их действия в организме и направленная на регуляцию и системы гемостаза, и инсулярной системы во всем многообразии их физиологических и клинических проявлений. DOI: 10.7868/S0002332913040103 Одна из задач современной физиологии и медицины – создание высокоэффективных лекарственных средств, обладающих широким спектром действия с минимальным побочным влиянием. В последнее время в ряду таких препаратов появляются пептидные биорегуляторы с высокой полифункциональностью, относящиеся к классу глипролинов. Регуляторные пептиды глипролинового ряда, включающие в себя последовательность аминокислот Pro–Gly, Pro–Gly–Pro и Gly– Pro, постоянно образуются в организме при деградации и синтезе коллагена (Ашмарин и др., 1998), повышая при этом в кровотоке человека и животных противосвертывающий потенциал. Этот эффект глипролинов в организме обусловловливается их способностью усиливать антикоагулянтные, фибринолитические, антифибринстабилизирующие и антитромбоцитарные свойства плазмы крови (Lyapina et al., 2000; Черкасова и др., 2001; Ашмарин и др., 2002; Ляпина и др., 2006;), благодаря чему они препятствуют процессам тромбообразования и защищают организм от развития тромботических осложнений при их угрозе (Ашмарин и др., 2008). При таких заболеваниях, как атеросклероз, сахарный диабет и другие, возникающие изменения параметров системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции связаны со значительной частотой венозного тромбообразования (Кудряшов, 1993). Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) обычно сопровождается угнетением функциональной активности противосвертывающей системы (ПСС), т.е. ее антикоагулянтного, фибринолитического и антитромбоцитарного звеньев. Гиперкоагуляция при ИЗСД наблюдается как у людей, так и у животных с экспериментальным сахарным диабетом (Кудряшов, 1993; Балаболкин и др., 2005). Установлено, что пролинсодержащие пептиды обусловливают в организме профилактический антидиабетогенный эффект при развитии экспериментального ИЗСД. Об этом свидетельствуют исследования гипогликемического действия глипролинов Pro–Gly, Pro–Gly–Pro в условиях провокации развития ИЗСД аллоксаном (Ляпина и др., 2002). Обнаружено также, что при экспериментальном аллоксановом диабете эти регуляторные пептиды препятствуют процессам фибринои тромбообразования, а также агрегации тромбоцитов, т.е. оказывают корригирующее действие на функциональное состояние системы гемостаза, приводя ее к физиологической норме (Пасторова и др., 2003; Ляпина и др., 2006). Это может быть связано с ингибированием свертывающей активности тромбина и агрегации тромбоцитов, обусловленным пролинсодержащими пептидами Pro–Gly, Pro–Gly–Pro, Phe–Pro–Gly–Pro (Ашмарин и др., 2008), Arg–Pro–Pro–Gly–Phe, являющимся фрагментом брадикинина (Hasan et al., 2003). Описана физиологическая роль аргининсодержащих пептидов: RGD-содержащих, киоторфина, тафцина, которые также приводят к антитромбоцитарному эффекту (Закуцкий и др., 2008). Продемонстрировано усиление стабильности трипептида Gly–Pro–Arg, входящего в структуру молекулы коллагена, вследствие присоединения к дипептиду Gly–Pro аргинина. Эта аминокислота вносит максимальный вклад в местную стабильность тройной спирали коллагена и также имеет значение при электростатическом взаимодействии образующих его фибрилл (Yang et al., 1999; Brunini et al., 2007). L-аргинин называют аминокислотой кардиологии и иммунологии. Он вырабатывает в организме оксид азота (NO), который возникает в ходе комплексной окислительной реакции, катализируемой группой ферментов NO-синтаз в присутствии кофакторов, образующих в совокупности систему L-аргинин–NO. По механизму отрицательной обратной связи происходит регуляция NO-синтазы. NO принимает участие в реализации ряда физиологических функций – вазодилатации, нейротрансмиссии, снижении агрегации тромбоцитов, регуляции тонуса гладких мышц и др. (Napoli et al., 2007). Поэтому в присутствии аргинина в кровотоке наблюдаются ингибирование свертывания, активация фибринолиза, повышение антитромбоцитарной активности, улучшение реологических свойств крови, нормализация уровня сахара в крови (Баркаган, Мамот, 2001; Brunini et al., 2007), нейтрализация свободных радикалов (McConell, 2007), возникающих при некоторых видах патологии, в том числе и при сахарном диабете (Mendez, Balderas, 2006). Благодаря указанным свойствам аргинин снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, атеросклероза и сахарного диабета (McConell, 2007). При недостатке аргинина в организме повышается опасность развития диабета 2-го типа (инсулиннезависимого (ИНЗСД)), так как в организме возникает невосприимчивость инсулинчувствительных тканей к действию инсулина (Kashyap et al., 2008; Tessari et al., 2010). При назначении L-аргинина пациентам с диабетом 2-го типа растет чувствительность к инсулину периферических рецепторов и рецепторов печени (Piatti et al., 2001; Lu et al., 2006; Mendez, Balderas, 2006), потенцируется развитие капилляров в скелетных мышцах (МсСonell, 2007), ингибируется гликозилирование гемоглобина и перекисное окисление липидов, что снижает вероятность возникновения осложнений (Schmieder et al., 2007). Кроме того, препарат комплекса аргинин– цинк эффективно применяется в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом, так как оказывает антиоксидантное действие и улучшает показатели в системе аргинин–NO (Топчий, 2008). Другая аминокислота, включенная в состав глипролинов, – лейцин. Она играет не менее важную роль в проявлении гипогликемического эффекта, так как стимулирует выработку инсулина и предотвращает мутации митохондриального гена как одной из причин развития диабета (Балаболкин и др., 2008). Гипогликемическая активность лейцина может усиливаться под влиянием фруктозы (Duttaroy et al., 2005). Наряду с этим лейцин оказывает иммуностимулирующее и анаболическое действие, активирует клеточный и гуморальный иммунитет, повышает функцию фагоцитов, активирует процессы биосинтеза аминокислот, их предшественников и метаболитов. Кроме того, он уменьшает нарушения обмена веществ, возникающие при стрессе, являясь исходным веществом для синтеза белка и эндогенных биорегуляторов (Rosenthal, 2008). Расширение спектра исследования роли регуляторных пептидов класса глипролинов в процессах гемостаза при развитии гипергликемических состояний представляется весьма актуальным и перспективным как для фундаментальной физиологии, так и для практической медицины. В работе обобщены собственные экспериментальные данные по комплексному изучению состояния плазменно-тромбоцитарного гемостаза при действии регуляторных пептидов глипролинового ряда Pro–Gly (PG) и Pro–Gly–Pro (PGP) и глипролинов, дополнительно включающих в себя с N-, С-концов или внутри молекулы такие аминокислоты, как аргинин или лейцин (Arg– Pro–Gly (RPG), Arg–Pro–Gly–Pro (RPGP), Pro– Arg–Gly (РRG), Pro–Gly–Arg (PGR), Pro–Gly– Pro–Arg (PGPR), Gly–Pro–Arg (GPR), Pro–Gly– Pro–Leu (PGPL) и Leu–Pro–Gly–Pro (LPGP)) в условиях развития диабета 1-го типа (ИЗСД) и 2-го типа (ИНЗСД). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Препараты регуляторных пептидов PG, PGP, RPG, РRG, PGR, PGPR, GPR, RPGP, PGPL, LPGP, синтезированных в Институте молекулярной генетики РАН, вводились для выявления их способности осуществлять как профилактическое, так и терапевтическое антидиабетогенное действие в организме при сочетанном влиянии на параметры системы гемостаза в условиях развития эксперименталь ых ИЗСД и ИНЗСД. Использовался наиболее эффективный и неинвазивный способ применения в организме регуляторных пептидов – интраназальный, при котором препараты не вступают в контакт с кислой средой желудка, не подвергаются действию пищеварительных ферментов и могут непосредственно поступать в кровоток (Беллер, 2006). Экспериментальный ИЗСД у крыс вызывали однократной инъекцией в v. jugularis раствора диабетогенного метаболита аллоксана фирмы «Spofa» (Чехия) в дозе 37.5 мг/кг после 18–24-часового голодания животных. Для изучения профилактического антидиабетогенного действия глипролинов перед введением аллоксана опытным крысам многократно (1 раз в сутки через каждые 24 ч) интраназально вводили пептиды в дозе 1 мг/кг массы тела, а контрольным при тех же условиях – 0.85%-ный раствор NaCl. Для изучения терапевтического антидиабетогенного действия глипролины вводили на фоне уже развившегося ИЗСД (через 4–5 сут после введения аллоксана). Стойкую гипергликемию, подобную развитию ИНЗСД, моделировали пероральным введением глюкозы животным в течение длительного времени. Эксперименты проводили следующим образом: сначала в организм крыс перорально вводили 40%-ную глюкозу в течение 15 сут, а затем при продолжающемся применении глюкозы одновременно в течение 5–7 сут интраназально вводили опытным группам пептиды (в дозе 1 мг/кг массы тела крыс 1 раз в сутки), а контрольным – 0.85%-ный раствор NaCl. Анализ содержания сахара в крови и определения показателей гемостаза проводили через 30 мин после последнего введения пептидов и через 7 сут после отмены их введения при продолжавшемся ежедневном поступлении глюкозы в организм. В работе использовались стандартные коагулологические тесты: активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), суммарной фибринолитической активности (СФА), неферментативного фибринолиза (НФ), активности тканевого активатора плазминогена (ТАП) (Kudrjashov, Lyapina, 1986; Баркаган, Мамот, 2001; Долгов и др., 2005), хагеманзависимого фибринолиза (ХЗФ) (тест-наборы фирмы «Ренам», Россия) и индуцированной аденозин-5″-дифосфатом (АДФ) агрегации тромбоцитов (Берковский и др., 2003). В отдельных сериях экспериментов определяли параметры коагулограммы Т1 (начало свертывания), Т2 (конец свертывания) и Т (общая продолжительность времени свертывания) на коагулографе Н334 (Россия). Количественное определение содержания сахара в плазме крови проводилось с помощью биохимического анализатора OneTouch Horizon (США). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В экспериментах по выявлению профилактического действия глипролинов при моделировании у крыс ИЗСД вначале было показано, что через 1 ч после последнего введения PGPR, PGR и GPR в течение 7 сут у опытных (нормальных, до введения аллоксана) крыс происходила активация противосвертывающего потенциала крови: значения АЧТВ, СФА, НФ, активности ТАП в 1.5–2 раза превышали те же значения у контрольных животных. Наряду с этим в опытных группах крыс наблюдались уменьшение агрегации тромбоцитов (в среднем на 30%) и усиление (в 3–4 раза) ХЗФ. Далее для развития ИЗСД вводили аллоксан. Через 7 и 14 сут после введения аллоксана у контрольной группы животных отмечалось развитие ИЗСД тяжелой степени (уровень сахара повышался почти в 2.5–3 раза по сравнению с исходным значением), сопровождавшегося гиперкоагуляцией, о чем свидетельствуют значения АЧТВ, СФА, НФ и активности ТАП, которые достоверно снижаются. У опытных животных в эти сроки параметры гемостаза были близки к параметрам, наблюдаемым у здоровых крыс, при этом фибринолиз в тесте ХЗФ был выше у крыс, получавших PGR. В плазме крови опытных крыс, получавших GPR, показатели фибринолиза (СФА, НФ, активность ТАП) превышали контрольные значения в 2–4 раза. Это свидетельствует о высокой защитной противотромботической функции трипептидов. В то же время у опытных животных, получавших PGR и GPR, уровень сахара в крови не отличался от нормы, тогда как после введения аллоксана крысам на фоне пептида PGPR к 7-м и 14-м сут уровень сахара в крови хотя и снижался в отличие от контроля, но превышал норму. Наиболее длительные (на протяжении трех недель после отмены) положительные сдвиги в инсулярной и противосвертывающей системах отмечались при применении GPR (Ульянов и др., 2009; Ляпина и др., 2010а). Таким образом, аргининсодержащие пептиды обладают профилактическим антидиабетогенным действием и способны защищать организм животных от депрессии функции ПСС, вызываеhyphen

Автор:Админ

Влияние уровня фно-α на эффективность

јнеми¤ ¤вл¤етс¤ частым и опасным осложнением у больных различными формами гемобластозов. ¬ целом частота ее встречаемости среди онкогематологических пациентов колеблетс¤ от 30 до 80% .  линически анеми¤ про¤вл¤етс¤ общей слабостью, быстрой утомл¤емостью, головными бол¤ми, снижением умственной и физической активности, подавленностью, одышкой, бледностью кожных покровов, тахикардией, в некоторых случа¤х — снижением артериального давлени¤, а у пожилых пациентов — по¤влением или учащением приступов стенокардии . ћногообразна¤ симптоматика анемии в конечном счете в значительной мере ухудшает качество жизни больных, привод¤ к депрессии, потере трудоспособности и дезадаптации в семейной и общественной жизни .  роме того, анеми¤ ухудшает прогноз солидных опухолей, множественной миеломы, лимфом и лейкозов. “ак, L. Moullet и соавт. , изучив продолжительность жизни 1077 больных с неходжкинскими лимфомами, установили, что медиана общей выживаемости у пациентов с анемией была существенно ниже и составл¤ла 47 мес, в то врем¤ как у больных без анемии — 146 мес. ” пациентов с анемией в период проведени¤ химиотерапевтического или комбинированного лечени¤ снижаетс¤ их эффективность и увеличиваетс¤ частота летальных исходов. ¬ патогенезе анемии у больных гемобластозами участвуют многие механизмы.   ним относ¤тс¤ вытеснение нормального гемопоэза и замещение его опухолевыми клетками, гемолиз со значительным уменьшением периода жизни эритроцитов, снижение выработки эндогенного эритропоэтина, а также угнетение эритроидного ростка провоспалительными цитокинами . »звестно, что взаимодействие опухолевых клеток и иммунной системы приводит к активации макрофагов с последующим повышением продукции таких цитокинов, как интерлейкин-1?, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-? (‘Ќќ-?) и ‘Ќќ-?, интерферон-? . ÷итокины усиливают апоптоз клеток, подавл¤ют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного р¤да и угнетают выработку эндогенного эритропоэтина. ќни также нарушают утилизацию железа энтероцитами кишечника, его метаболизм и поступление в клетки эритрона. Ето происходит опосредованно через повышенную продукцию гормона гепцидина, блокирующего выработку ферропортина, который в норме обеспечивает необходимое количество железа в сыворотке крови . ¬ результате снижаетс¤ высвобождение железа из макрофагов, нарушаетс¤ его ассимил¤- ци¤ в эритроциты, что приводит к функциональному дефициту железа. ѕри этом в крови может определ¤тьс¤ сниженное содержание сывороточного железа, но одновременно вы¤вл¤етс¤ повышенный уровень ферритина, а эритроциты могут носить даже признаки гипохромных анемий. “аким образом, провоспалительные цитокины в конечном итоге привод¤т к снижению содержани¤ сывороточного железа и к увеличению синтеза ферритина с повышенным депонированием железа в макрофагах и гепатоцитах, что и составл¤ет целый комплекс так называемого функционального дефицита железа . ¬ развитии анемии при солидных и гематологических опухол¤х имеет значение нарушение питани¤ (дефицит белков, витаминов); аутоиммунный гемолиз, мембранные дефекты эритроцитов со значительным уменьшением периода их жизни; усиленное депонирование и секвестраци¤ клеток крови в селезенке; избыточный фиброз костной ткани; микротромбоз вследствие ƒ¬—- синдрома; усиление свободнорадикального окислени¤ липидов, обусловленного увеличением продукции свободных радикалов и депрессией антиоксидантной системы организма (особенно в процессе противоопухолевого лечени¤), а также геморрагический синдром . ¬ качестве коррекции анемии у онкогематологических больных традиционно примен¤ют трансфузии эритроцитов. ќсновными показани¤ми дл¤ переливаний эритроцитов считаютс¤ анеми¤ с уровнем гемоглобина T 80 г/л и наличие циркул¤торных нарушений. ¬ то же врем¤ анеми¤ с уровнем Hb 80 г/л уже не ¤вл¤етс¤ показанием дл¤ трансфузий эритроцитов. ќднако такие показатели крови могут неблагопри¤тно отражатьс¤ на общем самочувствии пациентов, снижа¤ качество их жизни, существенно наруша¤ социальную адаптацию и работоспособность . ѕоэтому с 90-х гг. XX столети¤ дл¤ коррекции анемии у онкогематологических больных примен¤ют эритропоэзстимулирующие препараты (Еѕќ), которые существенно уменьшают про¤влени¤ анемии и улучшают качество жизни пациентов . ¬ то же врем¤ показано, что использование Еѕќ не всегда позвол¤ет добитьс¤ улучшени¤ самочувстви¤ больного и нормализации уровн¤ гемоглобина . ” 30-40% пациентов не наблюдаетс¤ положительного ответа на Еѕќ, в то врем¤ как стоимость такого лечени¤ составл¤ет от 90 до 240 тыс. руб. ¬ св¤зи с этим встает вопрос о целесообразности применени¤ Еѕќ в каждом конкретном случае и необходимости определени¤ тех или иных факторов, способных прогнозировать положительный ответ на терапию. ¬ качестве таких лабораторных показателей привод¤тс¤ исходный низкий сывороточный уровень эритропоэтина, увеличение числа ретикулоцитов на фоне терапии Еѕќ, нормальный уровень ферритина сыворотки крови, удовлетворительное насыщение трансферрина, а также повышение уровн¤ гемоглобина у пациентов в первые недели лечени¤ Еѕќ . ќднако данные лабораторные критерии недостаточно показательны. ѕоэтому мы изучили информативность уровн¤ ‘Ќќ-?, участвующего в патогенезе анемии, в плане возможности использовани¤ его как фактора прогноза эффективности терапии Еѕќ. ÷ель работы — вы¤снить вли¤ние ‘Ќќ-? на эффективность терапии анемического синдрома препаратами рекомбинантного эритропоэтина альфа у больных лимфопролиферативными заболевани¤ми и оценить возможность его использовани¤ в качестве прогностического маркера положительного ответа на терапию Еѕќ. ћатериалы и методы ѕод нашим наблюдением находилс¤ 21 пациент с лимфопролиферативным заболеванием с анемией, с целью коррекции которой был назначен рекомбинантный эпоэтин альфа — Еральфон («јќ Ђ‘арм- ‘ирма Ђ—отексї, –осси¤). ¬ исследуемую группу вошли больные хроническим лимфолейкозом (n=5), индолентными формами неходжкинских лимфом (n=7) и множественной миеломой (n=9). ¬озраст больных колебалс¤ от 49 до 80 лет (63,6±8,2 года). Еральфон назначали пациентам с анемией (уровень гемоглобина 100 г/л) в соответствии с рекомендаци¤ми NCCN, ASH, ASCO . ¬се больные ранее получили не менее 3 курсов химиотерапии. “рем пациентам перед терапией Еѕќ ввиду опасности циркул¤торных нарушений (Hb 65 г/л) проводились трансфузии эритроцитов, после которых уровень гемоглобина у них колебалс¤ от 80 г/л до 100 г/л. ¬ исследование не включались больные с кровотечением, гемолизом, дефицитом железа или витамина ¬12. Ћечение препаратами Еѕќ проводили в стандартных дозах из расчета 150 ћ≈/кг массы тела 3 раза в нед подкожно (недельна¤ доза составл¤ла 450 ћ≈/кг) параллельно с курсовым химиотерапевтическим лечением. —редн¤¤ продолжительность терапии Еѕќ составила 10,1±3,6 нед (4-16 нед). ѕеред назначением препаратов Еѕќ определ¤ли исходные показатели гемограммы (уровень гемоглобина, гематокрит, эритроциты, ретикулоциты) и уровень ‘Ќќ-? сыворотки крови. ƒл¤ определени¤ уровн¤ ‘Ќќ-? использовали реактивы фирмы ќќќ Ђѕротеиновый контурї (набор реагентов ЂPro Con TNF-alphaї дл¤ количественного определени¤ ‘Ќќ-? человека), г. —анкт-ѕетербург. –езультаты оценивались по уровню прироста гемоглобина. ѕоложительным ответом на лечение считали увеличение за врем¤ терапии препаратами Еѕќ уровн¤ Hb на 20 г/л или до нормальных цифр ( d 120 г/л), а ежемес¤чный его прирост составл¤л d 10 г/л. ѕри достижении целевого уровн¤ Hb ( d 120 г/л) терапию Еѕќ отмен¤ли. ѕри очень быстром увеличении уровн¤ гемоглобина ( 20 г/л в мес) дозу препарата редуцировали на 25-50% по сравнению с исходной. ѕрепарат отмен¤ли при достижении целевого уровн¤ гемоглобина ( T 120 г/л), а также при отсутствии положительного ответа в течение 8-12 нед. —татистическую обработку проводили при помощи созданной электронной базы данных, в которую вносили исследуемые показатели. –асчеты выполн¤лись с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Ver. 2000) и STATISTICA 5.0 for Windows. –езультаты исследовани¤ ¬ целом по группе положительный ответ на лечение Еѕќ наблюдалс¤ у 13 (61,9%) из 21 больного. ќтмечалось увеличение (p 0,01) уровн¤ гемоглобина с 86,8±18,5 г/л (46-100 г/л) до 111,4±26,5 г/л (67-147 г/л), числа эритроцитов — с 2,78±0,74?1012/л (1,30-3,50?1012/л) до 3,50±0,93?1012/л (2,08-4,78?1012/л), уровн¤ гематокрита с 26,8±6,3% (13,4-32,7%) до 34,9±6,8% (20,6-46,2%). Ќа 2-3-й неделе лечени¤ Еѕќ констатировали повышение числа ретикулоцитов с 28,1±10,9?109/л до 79,9±50,3?109/л. ¬ группе больных, ответивших на лечение эпоэтином альфа, ежемес¤чный прирост гемоглобина составил 19,2±14,4 г/л. ¬ то же врем¤ в группе пациентов с отрицательным ответом на терапию Еѕќ прирост гемоглобина (Hb) был гораздо меньше (1,3±4,3 г/л) (табл. 1). ћежду тем продолжительность лечени¤ эральфоном в группах ответивших и не ответивших на Еѕќ различалась незначительно, 9,5±3,4 нед против 11,1±3,3 нед соответственно (p 0,05). ѕри этом у 4 из 13 больных с положительным ответом на терапию Еѕќ уже спуст¤ 4 нед лечени¤ уровень Hb повысилс¤ более, чем на 20 г/л (с 23 г/л до 55 г/л). ѕоэтому у этих пациентов доза препарата была снижена на 1/3 от исходной дозы, т. е. вместо 3 раз в нед рекомбинантный эритропоэтин вводили 2 раза в нед по 10 000 ћ≈ (из расчета 300 ћ≈/кг в нед). “ака¤ тактика позвол¤ла предотвратить осложнени¤, св¤занные с быстрым приростом гемоглобина (артериальна¤ гипертензи¤, тромбоз сосудов, нарушение мозгового кровообращени¤). Ћишь у 1 (из этих четверых) пациентки 56 лет с диагнозом фолликул¤рна¤ лимфома IV A ст., страдающей гипертонической болезнью, на фоне терапии Еѕќ, несмотр¤ на прием антигипертензивных средств (эналаприл по 10 мг 2 раза в день), наблюдалс¤ подъем артериального давлени¤ со 130/80 до 170/100 мм рт. ст. с последующим развитием нару ени¤ мозгового кровообращени¤ (заторможенность сознани¤, расстройство речи, парез левой верхней конечности). ” этой пациентки уровень Hb с 88 г/л в течение 4 нед лечени¤ Еѕќ повысилс¤ до 112 г/л. Еральфон был отменен, совместно с неврологом начата терапи¤ возникшего осложнени¤. „ерез 1 сутки все двигательные и речевые функции восстановились. Ѕольна¤ в течение 3 мес наблюдалась, не получа¤ ни химиотерапию, ни препараты рекомбинантного эритропоэтина. «а этот период у пациентки уровень гемоглобина снизилс¤ до 91 г/л. Ћечение эральфоном под контролем артериального давлени¤ и на фоне гипотензивных препаратов было возобновлено, но по 10 000 ћ≈ 2 раза в нед. ” всех пациентов перед назначением Еѕќ исследовалс¤ уровень ‘Ќќ-? в сыворотке крови. ¬ы- ¤влено его колебание в широких пределах от 3,2 до 484,3 пг/мл (50,2±110,5 пг/мл).  ак видно на рисунке 1, коррел¤ционной зависимости между уровн¤ми гемоглобина и ‘Ќќ-? найдено не было (r=+0,049, p 0,5). ќднако, распределив всех больных на группы с низким ( T 15 пг/мл) и высоким ( 15 пг/мл) уровн¤ми ‘Ќќ-?, мы вы¤вили принципиальное различие в ответе больного на терапию препаратами Еѕќ. ¬ группе с низким уровнем ‘Ќќ-? (от 3,2 до 13,2 пг/мл) на терапию Еѕќ ответили 13 (92,9%) из 14 больных. ¬ то же врем¤ в группе больных с высоким уровнем ‘Ќќ-? (от 19,2 до 484,3 пг/мл) ни у одного из 7 пациентов не было зафиксировано положительного ответа на лечение (табл. 2). Ѕолее того, у 2 больных с уровнем ‘Ќќ-? 15 пг/мл отмечалось снижение уровн¤ гемоглобина. ѕопытка увеличени¤ дозы эпоэтина альфа в 2 раза (900 ћ≈/кг в нед) дл¤ преодолени¤ резистентности к препарату была безуспешной. ¬ целом по группе больных обнаружена достоверна¤ обратно пропорциональна¤ коррел¤ционна¤ св¤зь уровн¤ ‘Ќќ-? с ответом на лечение Еѕќ (r=-0,487; p 0,03), что нагл¤дно представлено на рисунке 2. “аким образом, полученные данные, на наш взгл¤д, свидетельствуют о том, что исходный уровень ‘Ќќ-? в сыворотке крови можно использовать дл¤ прогноза эффективности лечени¤ Еѕќ. ¬еро¤тность предсказани¤ положительного ответа на терапию эпоэтином альфа у пациентов с низким уровнем ‘Ќќ-? составила 92,9%. “акой показатель может быть даже более ценным, чем определение уровн¤ сывороточного эритропоэтина, числа ретикулоцитов и ферритина сыворотки, которые, как установлено, позвол¤ют предсказать ответ с веро¤тностью приблизительно 70-90% . ќбсуждение јнемический синдром у больных онкологическими заболевани¤ми ухудшает физическое, социальное, эмоциональное благополучие, снижает веро¤тность ответа на противоопухолевое лечение, ухудшает прогноз общей и бессобытийной выживаемости больных . ƒл¤ коррекции анемии используют переливани¤ эритроцитов, благодар¤ которым достигаетс¤ быстрое улучшение общего состо¤ни¤ пациента, но, как правило, не стойкое (не более 3-4 нед ).  роме того, существует риск развити¤ посттрансфузионных осложнений, таких как гемолитические реакции, перенос трансмиссивных инфекций (вирусные гепатиты ¬ и —, ¬»„- инфекци¤, ÷ћ¬-инфекци¤ и др.), а при частых трансфузи¤х эритроцитов — гемосидероза с необратимыми последстви¤ми в виде сердечной, печеночной недостаточности. ѕоэтому в насто¤щее врем¤ показани¤ к трансфузионной терапии существенно сократились. ќни ограничиваютс¤ лишь теми нижними пределами уровн¤ гемоглобина ( 70-80 г/л) и эритроцитов ( 2,3-2,5?1012/л), которые позвол¤ют уменьшить риск циркул¤торных осложнений, потенциально опасных дл¤ жизни . ќднако така¤ ограничивающа¤ тактика не всегда обеспечивает удовлетворительное качество жизни больных, так как при таких показател¤х красной крови у больных могут сохран¤тьс¤ слабость, снижение работоспособности, головна¤ боль, одышка.  роме того, через 3-4 нед у пациентов возникает потребность в повторных переливани¤х эритроцитов . ¬ последние годы дл¤ коррекции анемии у больных лимфомами, множественной миеломой и хроническим лимфолейкозом в комплексе с химиопрепаратами широко используют метод медикаментозной стимул¤ции эритроидного ростка. ќн позвол¤ет быстро улучшить общее состо¤ние больного и качество его жизни, в течение 2-3 мес достичь нормальных показателей красной крови, а главное, сократить число трансфузий или вовсе отказатьс¤ от них . Еффективность Еѕќ-терапии у больных лимфоидными опухол¤ми составл¤ет 60-70% . ¬ нашем исследовании в целом по группе больных с анемией эффективность эпоэтина альфа составила 61,9%. —тоимость такого метода лечени¤ дл¤ одного больного составл¤ет 90-240 тыс. руб. (в нашем исследовании с использованием отечественного эпоэтина альфа стоимость составл¤ла от 40 до 200 тыс. руб.). ¬ св¤зи с этим в цел¤х обоснованного прин¤ти¤ решени¤ о рациональности применени¤ Еѕќ необходимо вы¤вить прогностические факторы, которые предсказывают эффективность лечени¤. ќни позвол¤т ограничить применение Еѕќ у той категории пациентов, которые имеют потенциально низкую веро¤тность ответа, что снизит стоимость средств, затрачиваемых на необоснованное назначение терапии Еѕќ у больных лимфопролиферативными заболевани¤ми .   факторам прогноза эффективности Еѕќ- терапии относ¤т: 1. ќтносительно низкие цифры сывороточного эритропоэтина, не соответствующие степени анемии больного ( 100 мћ≈/мл) . 2. Ќизкое соотношение имеющегос¤ уровн¤ эндогенного эритропоэтина к гипотетическому (предполагаемому) уровню эритропоэти

Автор:Админ

Способ прогноза эффективности фармакотерапии при

Изобретение относится к области медицины, в частности к биохимической фармакологии. Способ обеспечивает создание нового диагностического критерия, позволяющего проводить прогноз эффективности назначения гипотензивных препаратов при выявлении пациентов с резистентными формами к гипотензивной терапии, а также возможность прогноза индивидуальной реакции на проведение фармакотерапии гипотензивными препаратами. Метод определения новых диагностических критериев несложен, затраты рабочего времени на определение порога вкусовой чувствительности к поваренной соли составляют 10 минут. Для определения генотипа гаптоглобина используется отечественное оборудование, затраты рабочего времени на определение — около 2 ч. Проводят определение до фармакотерапии генотипа гаптоглобина и порога вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС). Если до начала лечения у пациента определяется гаптоглобин генотип 1-1 или гаптоглобин генотип 1-2, а также умеренный порог солевой чувствительности к поваренной соли <0,32% - прогноз гипотензивной терапии благоприятный. Если до начала лечения у пациента определяется гаптоглобин генотип 2-2 и высокий порог солевой чувствительности к поваренной соли >0,32% — прогноз гипотензивной терапии неблагоприятный.

Способ прогноза эффективности фармакотерапии при артериальной гипертонии, отличающийся тем, что до начала терапии определяют генотип гаптоглобина и порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС), при определении гаптоглобина генотип 2-2 и высоком пороге солевой чувствительности к поваренной соли более 0,32% — прогноз гипотензивной терапии неблагоприятный, при выявлении гаптоглобина генотип 1-1 или генотип 1-2, и умеренном пороге солевой чувствительности к поваренной соли менее 0,32% — прогноз благоприятный.

Изобретение относится к области биохимической фармакологии.Известны способы определения индивидуальной чувствительности к гипотензивным препаратам с учетом поражения «органов-мишений», факторов риска, наличия сопутствующих заболеваний [Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е. Фармакотерапия гипертонической болезни. — М., Изд-во «Русский врач», 2002], при проведении повторного суточного мониторирования с определением суточного ритма АД на фоне приема препарата группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [Пекарский С.В., Воротищева И.Н., Мордовии В.Ф. Уменьшение гипертрофии левого желудочка и динамика параметров суточного мониторирования АД под влиянием рамиприла у больных зссенциальной гипертонией. // Тер. архив. — 1997. — Т.69. — №4. — С.18-20].Для перечисленных методов характерно использование только функциональных методов исследования, требующих дорогостоящего оборудования, значительные затраты рабочего времени.Известен способ, наиболее близкий к изобретению, — определение генетического полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента, что может быть причиной изменения фармакодинамики препаратов группы ингибиторов АПФ и генетического полиморфизма генов, ответственных за фармакокинетику β-адреноблокаторов (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Учебное пособие. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, — 248 с.).Однако данная методика используется в клинической практике ограниченно, требует дорогостоящего оборудования в условиях фармакогенетической лаборатории. Для прогноза эффективности использования гипотензивных средств ранее не применялась.Технической задачей данной разработки являлось создание нового диагностического критерия, позволяющего проводить прогноз эффективности гипотензивной терапии.Указанная цель достигается определением до фармакотерапии генотипа гаптоглобина методом электорофореза по стандартной методике [Davis B.J. // Ann.N.J.Acad.Sci. 1964, vol.121, p.404-427], порога вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) по модифицированной методике [Henkin R. et al. // J.Clin.Invest, 1963, vol.42. p.727-735], с использованием набора из 12 разведении NaCl в дистиллированной воде в концентрациях от 0,0025% до 5,12% с увеличением концентрации в каждой последующей пробе в 2 раза.Если до начала лечения у пациента определяется гаптоглобин генотип 1-1 или гаптоглобин генотип 1-2, умеренный порог солевой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) <0,32% - прогноз гипотензивной терапии благоприятный.Если до начала лечения у пациента определяется гаптоглобин генотип 2-2 и высокий порог солевой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) >0,32% — прогноз гипотензивной терапии неблагоприятный.Способ поясняется примерами прогнозирования эффективности лечения при назначении гипотензивных препаратов различных фармакологических групп.ПРИМЕР 1.Больная Р. Л.В., 43 лет, ИМТ 31 кг/м2 проводник пассажирского состава, проходила амбулаторный курс лечения с диагнозом: Гипертоническая болезнь I ст., АГ 2, риск 2. Длительность заболевания 2 года.До начала терапии (26.06.2002) АД = 160/90 мм рт.ст., ЧСС = 74 уд/мин, тип гаптоглобина 2-2, порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) — высокий 0,32%.Больной был назначен атенолол 50 мг/сут, который она принимала амбулаторно, без отрыва от основной производственной деятельности.При контрольном исследовании через 14 дней фармакотерапии, АД = 155/90 мм рт.ст., ЧСС = 72 уд/мин, суточную дозу атенолола пришлось увеличить до 100 мг/сут.Через 14 дней фармакотерапии, АД = 150/90 мм рт.ст., ЧСС = 70 уд/мин.Таким образом, результаты обследования с определением диагностических критериев указывают на отсутствие положительного эффекта от проводимой фармакотерапии β-адреноблокаторами и необходимость перехода на комбинированное лечение с добавлением гипотензивных препаратов других фармакологических групп.ПРИМЕР 2.Больная С. Н.И., 54 года, ИМТ 26,6 кг/м2; локомотивное депо Отрожка, проводник, проходила амбулаторный курс лечения с диагнозом: Гипертоническая болезнь I ст., АГ 2, риск 2. Длительность заболевания 7 лет.До начала лечения (15.07.2003) АД = 165/95 мм рт.ст., ЧСС = 66 уд/мин, тип гаптоглобина 2-2, порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) — высокий 0,32%.Больной был назначен диротон 10 мг/сут, который она принимала амбулаторно, без отрыва от основной производственной деятельности.При контрольном исследовании через 14 дней фармакотерапии (29.07.2003) при определении клинических показателей отмечен рост АД = 160/90 мм рт.ст., ЧСС = 70 уд/мин, суточную дозу диротона пришлось увеличить до 20 мг/сут.Через 14 дней фармакотерапии (10.08.2003) АД = 155/90 мм рт.ст., ЧСС = 72 уд/мин.Таким образом, результаты обследования с определением диагностических критериев указывают на отсутствие положительного эффекта от проводимой фармакотерапии И-АПФ и необходимость перехода на комбинированное лечение с добавлением гипотензивных препаратов других фармакологических групп.ПРИМЕР 3.Больной Б. С.В., 56 лет, ИМТ 26,6 кг/м2, локомотивное депо Воронеж-Курский, машинист, проходил амбулаторный курс лечения с диагнозом: Гипертоническая болезнь I ст., АГ 2, риск 2. Длительность заболевания 4 года.До начала лечения (25.05.2004) АД = 150/100 мм рт.ст., ЧСС = 62 уд/мин, тип гаптоглобина 1-1, порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) — средний 0,16%.Больному был назначен диротон 10 мг/сут, который он принимал амбулаторно, без отрыва от основной производственной деятельности.При контрольном исследовании через 14 дней фармакотерапии (09.06.2004) при определении клинических показателей отмечено снижение АД = 145/90 мм рт.ст., ЧСС = 70 уд/мин, суточную дозу диротона оставили прежней.Через 14 дней фармакотерапии (25.06.2004) АД = 130/90 мм рт.ст., ЧСС = 72 уд/мин.Таким образом, результаты обследования с определением диагностических критериев указывают на положительную динамику состояния, что позволяет положительно оценивать проводимую терапию И-АПФ.ПРИМЕР 4.Больной С. М.В., 47 лет, ИМТ 31 кг/м2, дежурный по станции (диспетчер), проходил амбулаторный курс лечения с диагнозом: Гипертоническая болезнь II ст., АГ 2, риск 2. Длительность заболевания 13 лет.До начала терапии (23.09.2003) АД = 165/90 мм рт.ст., ЧСС = 64 уд/мин, тип гаптоглобина 1-1, порог вкусовой чувствительности к поваренной соли (ПВЧПС) — низкий 0,08%.Больному был назначен атенолол 50 мг/сут, который он принимал амбулаторно, без отрыва от основной производственной деятельности.При контрольном исследовании через 14 дней фармакотерапии (08.10.2003) АД = 140/90 мм рт.ст., ЧСС = 60 уд/мин, суточную дозу атенолола оставили прежней.Через 14 дней фармакотерапии (23.10.2003) АД = 130/90 мм рт.ст., ЧСС = 60 уд/мин Таким образом, результаты обследования с определением диагностических критериев указывают на положительную динамику состояния, что позволяет положительно оценивать проводимую терапию β-адреноблокаторами.Предлагаемый способ оценки эффективности лечения больных артериальной гипертонией дает возможность оценки высокой индивидуальной чувствительности к гипотензивным препаратам с выявлением резистентных форм артериальной гипертензии к проводимой терапии.

Автор:Админ

Использование циклоферона и интерферона человеческого

Влияние ВИЧ на течение туберкулеза мно-гопланово: с одной стороны -это снижение иммунитета, сопровождающегося увеличением числа случаев повторного заражения и развития заболевания, зачастую приводящего к смерти. С другой стороны — туберкулез у больных ВИЧ/СПИДом может выступать в качестве оппортунистической инфекции, знаменуя собой терминальную стадию основного заболевания, в данном случае туберкулез гак же является основной причиной смерти больных ВИЧ/СПИДом. Так как с момента регистрации первых случаев ВИЧ-инфекции в России прошло более 20 лет, то число больных, имеющих туберкулез в качестве оппортунистической инфекции, неуклонно растет. Увеличивается также и число больных ВИЧ/СПИДом и туберкулезом, нуждающихся в назначении ВААРТ. Следовательно, появился новый аспект в лечения больных ТБ и СПИДом, связанный с необходимостью одновременного назначения антиретро-вирусных и противотуберкулезных препаратов. Сегодня в качестве антиретровирусных препаратов используются в основном средства зарубежного производства, отличающиеся высокой стоимостью и поэтому не всегда доступны для практического применения. В этой связи, актуальным является разработка и клиническое изу- 150 № 3 (7) ¦ 2006 чение недорогих и, в то же время, высокоэффективных отечественных препаратов для лечения как ВИЧ-инфицированных, так и больных СПИДом. Среди таких препаратов обращает на себя внимание индуктор интерферона — препарат Циклоферон. Исследованиями отечественных ученых показана эффективность применения Циклоферона при ВИЧ-инфекции, вирусном гепатите В и С (СодогубТ.В., и соавт., 2006; , , , и соавт., 1997). Эффективность циклоферона у больных туберкулеэом и ВИЧ-инфекцией до настоящего времени не изучалась. Не изучалась также целесообразность использования препарата Ингарон в комплексной терапии больных ВИЧ/СПИД-инфекцией в сочетании с туберкулезом легких. Целью работы явилось изучение эффективности применения препарата Ингарон и Циклоферон в комплексном лечении больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом легких. Материал и методы исследования. Всего было обследовано 102 больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Исследование проведено на базе 5 отделения городской туберкулезной больницы № 2 Санкт-Петербурга в период с 2004 по 2005 гг. Первую группу (I ГР.) наблюдения составил 51 пациент, получивший на фоне адекватной химиотерапии (XT) индуктор интерферона Циклоферон в дозе 600 мг однократно, через день в течение 8 недель. Вторую группу (II ГР.) составили 16 пациентов, которые получили адекватную XT и интераль + Ингарон через день (Интераль по 3 млн ME и Ингароном по 500 тыс. ME) в течение 8 педель. 35 ВИЧинфицированных больных, страдающих туберкулезом — группа сравнения (ГС), получали стандартную XT. Пациенты всех групп обследованы по общепринятой методике. Кроме того, всем больным произведены углубленные иммунологические исследования крови с определением относительного и абсолютного содержания CD3+, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов на проточном цитометре FACSCAUBUR фирмы BECTON DICKINSON. Результаты исследования и их обсуждение. Возраст больных колебался от 16 до 49 лет. Среди больных преобладали мужчины, составившие 72,5% всей группы. Наблюдаемые больные представляли собою социально-дезадаптированную группу: не имели постоянной работы 83,3% больных, а 53,9% из них до поступления в стационар находились в местах лишения свободы. Наркотические вещества в инъекционной форме употребляли 80,4% из числа обследованных. Туберкулез легких у всех больных был выявлен впервые. При поступлении в клиниСоциально значимые болезни и состояния ку у 43,1% диагностирован инфильтратив-ный, у 38,2%о -диссеминированный туберкулез легких, у 17,6% — туберкулез внутригруд-ных лимфатических узлов (ВГЛУ) и у 1% -фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Поражения легких у 36,3% больных носили распространенный характер и занимали более трех сегментов. Ограниченные по распространенности процессы (моно — и бисегментарные) выявлялись у 56,9%) больных. У 74,5% больных определялись признаки аденогенности туберкулезного процесса. Деструктивные изменения определяли у 60,8%. Микобактерии туберкулеза (МБТ) в мокроте обнаруживались у 60,8% обследованных. Лекарственно-устойчивые штаммы МБТ выделялись у 58,1% больных. Стадию ВИЧ-инфекции определяли по классификации (2001). Как показали исследования, чаще всего у больных диагностировалась 4А и 4Б стадияю (37,3% и 56,8%, соответственно). По возрасту, половому составу, клиническим формам и характеру туберкулезного процесса больные всех групп были однородными. При сравнительной оценке динамики интоксикационного синдрома установлено, что ликвидация симптомов интоксикации у больных на фоне применения циклоферона происходила более быстрыми темпами, в среднем опережая динамику II ГР и ГС на одну неделю. Опережающие темпы были отмечены но четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита). Так, уже к концу первой недели снижение температуры тела у больных I ГР. отмечали в два раза чаще (28,9%) по сравнению с ГС (14,3%). Средний срок ее снижения до нормального уровня в ОГ был достоверно меньше и составлял 2,33 ± 0,3 недели, тогда как в ГС -3,48 ± 0,4 и в II ГР — 3,32 ± 0,4 недели, что в полтора раза медленнее. К концу 8-ой неделе терапии жалобы на слабость определялись только у 26,3% больных I ГР., в то время как в группе сравнения слабость регистрировалась у 37,1% больных, а у пациентов 11 группы — у 3 1,3% пациентов (р 0,05). Выявлены различия и по динамике респираторного синдрома. Так, кашель с мокротой при поступлении в стационар наблюдался с одинаковой частотой во всех группах (56,9% в I гр, 62,5% в II гр. и 46,5% в ГС). Более длительно он сохранялся у больных ГС. Так, к концу 8-ой недели XT кашель сохранялся у20,4% 1-ой группы, 25,0% — 11-ой и 29,4% — в ГС) (р 0,05). Начиная с четвертой недели XT, уменьшение кашля и выделения мокроты происходило быстрее в ОГ и II ГР., опережая ГС в среднем на одну неделю (в среднем в 1,5 раза). Темпы уменьшения катаральных явлений в легких у больных I 151 Социально значимые болезни и состояния № 3 (7) ¦ 2006 135 -115110105 -I 1 1 1 0 нед. 4 нед. 8 нед. —I гр.¦II гр.*ГС Рис. 1. Уровень гемоглобина (г/л) при поступлении и на фоне лечения у больных I ГР, II ГР ГС. ГР и II ГР к концу 8 недель были также почти в два раза выше, чем в ГС. Наряду с клиническими показателями, эффективность комплексного лечения оценивали и по гематологическим данным. Наиболее выраженные отличия между группами обнаружены в динамике показателей уровня гемоглобина. Исходно средний уровень гемоглобина оставался в пределах нормы у пациентов I ГР и ГС (соответственно 125,0 ±5,9 г/л и 125,4 ± 6,7 г/л), наименьшее его значение наблюдалось в II ГР. (1 17,8 ± 8,0 г/л). К концу 4- ой недели XT содержание гемоглобина в ГС снизилось до 120,7 ± 6,0 г/л (р = 0,05), в то время как в II-ой гр. его уровень повысился до 121,6 ± 8,5 г/л. К концу 8 недели XT содержание гемоглобина во всех группах было в пределах нормы, вместе с тем, самые высокие цифры были характерны для I ГР. (132,1 ± 4,6 г/л), а ГС характеризовалась наименьшим средним значением гемоглобина (122,9 ± 6,7 г/л), в сравнении с I ГР. (р 0,05) (рис. 1). Таким образом, наименьшие компенсаторные возможности системы кроветворения определялись у пациентов ГС, по сравнению с обследуемыми I ГР и II ГР. При изучении других гематологических показателей установлено, что уровень СОЭ превышал нормальные значения у всех наблюдаемых больных. Наиболее выраженные изменения были в I ГР и II ГР на протяжении всего курса XT, исходно более низкие показатели СОЭ отмечались во II ГР (рис. 2). К концу 8 недели XT в II ГР (22,3 ± 6,0 мм/ч) значение СОЭ также было достоверно выше, чем в I ГР (18,0 ± 3,3 мм/ч), (р 0,05). Таким образом, СОЭ, как неспецифический тест, указывающий на активно протекающий воспалительный процесс, в динамике была наиболее высокой у больных ГС, в отличие от пациентов I ГР и II ГР. Прекращение бактериовыделения у больных I ГР. происходило опережающими темпа- 35 -151050 I 1 1 1 0 нед. 4 нед. 8 нед. -I гр.¦II гр.*ГС Рис. 2. СОЭ (мм/час) при поступлении в стационар и на фоне лечения у больных I ГР, II ГР и ГС-Р. ми по сравнению с ГС. Так, к концу 4-ой недели лечения бактериовыделение прекратилось у 50,0% больных I гр., у 58,3% больных II ГР и только у 14,6% больных ГС. Подобное соотношение сохранилось и к концу курса терапии (90,0% в I ГР, 83,3% в II ГР. и 52,3%) в ГС). Таким образом, применение Циклоферона и Инга-рона при лечении туберкулеза у ВИЧ-инфицированных позволяет в более короткие сроки и в большем проценте случаев прекратить бактериовыделение. Оценивая динамику инволюции инфильтратов в легких у больных I ГР., II ГР и ГС мы установили, что во всех группах наиболее выраженная регрессия наблюдалась у больных с крупными инфильтратами. В то же время полости распада перестали определяться у 20,4% больных I ГР, у 25% больных II ГР, и только у 11,8% больных ГС. Таким образом, препараты Циклоферон и Ингарон оказывают позитивное влияние и на репаративные процессы, ускоряя процессы морфологического выздоровления. Наибольший интерес представляли данные о характере влияния препаратов на состояние иммунологической реактивности организма. Так, средний уровень абсолютного содержания С04-лимфоцитов у пациентов 1ГР составил 421,6 ± 72,6 кл/мкл, 11-ой ГР- 322,1 ± 122,1 кл/мкл и 446,3 ± 98,0 кл/мкл в ГС (норма 570-1 100 кл/мкл), (рис. 3). К концу 8 недели показатель CD4 возрос до 441,0 ± 51,7 кл/мкл в I ГР (р 0,05), в II ГР — до 331,1 ± 127,9 кл/мкл (р 0,05), а в ГС снизился до 392,4 ± 126,4 кл/мкл. (р 0,05). В динамике, на фоне терапии, отмечалось нарастание абсолютного содержания CD4-клеток в I ГР на 5,0% и в 11 ГР — на 2,3%. С целью определения показания к назначению циклоферона и препаратов интерфероново-го ряда (Интераль и Ингарон) у больных тубер- 152 № 3 (7) ¦ 2006 Социально значимые болезни и состояния Таблица 1 Иммунологические пока атели у больных 1ПГ и 2ПГ на фоне терапии циклофероном в динамике Показатель1 ПГ (CD4+ 350 кл/мкл)2ПГ (СD4+ 350 кл/мкл) 0 нед.8 нед.0 нед8 нед. n27232421 CD3%86,5 ±1,591,2±2,072,5 ±2,669,1 ±2,8 кл/мкл1814,0 ± 139,1194|,9 ± 233,6877,4 ± 154,4836,3 ± 203,6 CD4%26,3 ± 3,03l,5 ±3,217,1±5.116,8 ± 5.7 кл/мкл656,2 ± 41,3728,4 ± 74,7187,1 ± 43.1153,6 ± 27,0 CD8%64,1 ± 2,664,4 ± 4,442,9 ± 2,941,9 ± 4,5 кл/мкл1268,0 ± 126,71318,7 ± 275,0548,3 ± 91,2546,7 ± 125,4 CD4/CD80,70 ± 0,090,71 ± 0,060,23 ± 0,050,22 ± 0,06 Таблица 2 Иммунологические показатели у больных 1ПГ2 и 2ПГ2 на фоне терапии Интералем и Ингароном в динамике. Показатель1 ПГ2 (CD4+ 350 кл/мкл)2 ПГ2 (CD4+ 350 кл/мкл) 0 нед.8 нед.0 нед8 нед. П7799 CD3%86,2 ± 3,286,3 ± 3,871,9 ± 5.869,0 ± 6,3 кл/мкл1915,7 ± 318,51921,3 ± 555,5899,0 ± 210,3787,7 ± 305,4 CD4%31,3 ± 5,733,7 ± 5,914,7 ± 5,813,8 ± 5,9 кл/мкл556,7 ± 120,0665,5 ± 106,6157,4 ± 66,0143,6 ± 78,5 CD8%73,7 ± 3,274,3 ± 5,353,6 ± 10,553,0 ± 6,9 кл/мкл1513,6 ± 410,31524,2 ± 505,7659,1 ± 166,0624,3 ± 173,8 CD4/CD80,81 ± 0,300,85 ± 0,270,22 ± 0,090,22 ± 0,13 кулезом и ВИЧ/СПИДом в процессе лечения изучено влияние этих препаратов у 67 пациентов туберкулезом и ВИЧ/СПИДом. Больные были разделены на 2 группы: 51 пациент получил циклоферон (I группа) и 16 пациентов получили интераль (?-ИФН) и ингарон (?-ИФН) — (II группа) совместно с противотуберкулезными препаратами. Среди пациентов I группы 27 больных имели стартовое значение CD4-лимфоцитов больше 350 кл/мкл. — 1 ПГ, 24 больных имели стартовое значение С04-лимфоцитов меньше 350 кл/мкл. — 2 ПГ. Пациенты обеих подгрупп не отличались по полу, возрасту и наличию сопутствующих заболеваний. Препарат циклофе-рон назначался per os в дозе 600 мг через день. На фоне лечения пациенты отмечали улучшение самочувствия и повышения общего уровня качества жизни. Опережающие темпы были отмечены у пациентов 1-ой подгруппе (1 ПГ) 11Г по четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита). Наиболее выраженное различие было получено при изучении иммуннологическпх показателей. Так, у больных с исходным количеством CD4+- больше 350 кл/мкл. (1ПГ) к концу 8 недели терапии (окончание курса циклоферона) наблюдали повышение CD4 на 1 1,0%) — с 656,2 ± 41,3 кл/мкл до 728,4 ± 74,7 кл/мкл, а у больных с исходным количеством CD4 — меньше 350 кл/мкл., у больных 1 1-ой подгруппы (2Г1Г) не только не наблюдался прирост Т-лим-фоцитов с рецепторами CD4, а отмечалось их снижение на 17,9% (с 187,1 ± 43,1 кл/мкл до 153,6 ± 27,0 кл/мкл). Такая же тенденция наблюдалась и в отношении относительного и абсолютного содержания CD3+ и CD8+ лимфоцитов. В 1-ой подгруппе отмечалось их повышение, а во второй-снижение. (табл. 1). Среди пациентов II группы (7 больных), по лучивших Интераль и Ипгарон, имели стартовое значение С04-лимфоцитов больше 350 кл/мкл. -1 ПГ2, 9 больных имели С04-лим-фоцитов менее 350 кл/мкл. — 2ПГ2. На фоне лечения пациенты отмечали улучшение самочувствия и повышения общего уровня качества жизни. Опережающие темпы были отмечены у пациентов 1 ИГ2 по четырем из пяти симптомов интоксикации (слабость, потливость, повышенная температура, нарушение аппетита). Наиболее выраженное различие было получено при изучении иммуннологических показателей. У пациентов с исходным количеством CD4+ более 350 кл/мкл. (1ПГ2) к концу 8 недели терапии (окончание курса интераля и ингарона) наблю- 153 Социально значимые болезни и состояния № 3 (7) ¦ 2006 дали повышение CD4 клеток на 19,5% (соответственно 556,7 ± 120,0 кл/мкл и 665,5 ± 106,6 кл/мкл), а у больных с исходным количеством CD4+ менее 350 кл/мкл. (2ПГ:) не только Fie наблюдалось увеличение содержания Т лимфоцитов с рецепторами CD4, а отмечалось их снижение на 9,0% (соответственно 157,4 ± 66,0 кл/мкл и 143,6 ± 78,5 кл/мкл) (табл. 2). Таким образом, можно заключить, что у больных с уровнем CD4+ ниже 350 кл/мкл. не показана иммуннокорригирующая терапия циклофероном и препаратами интерфероно-вого ряда (интералем и ингароном). Назначение этих препаратов в данную стадию заболевания не только не способствует повышению CD4+ клеток, но и приводит к снижению этого класса Т-лимфоцитов, что свидетельствует об ухудшении патологического процесса и переходе больного в более тяжелую стадию болезни. Назначение этих препаратов у больных с уровнем CD4+ выше 350 кл/мкл, напротив, повышает их количественного содержания и препятствует переходу ВИЧ-инфекции в стадию СПИДа. Выводы 1. . Применение препаратов интерфероново-го ряда «интераль» и «ингарон» и их индуктора «циклоферон» в комплексной терапии ВИЧ-инфекции итуберкулеза позволяет повысить эффективность лечения легочного туберкулеза. 2. Наряду с относительно быстрой ликвидацией симптомов туберкулезной интоксикации и уменьшением респираторных проявлений, препараты оказывают иммуностимулирующее действие, особенно у ВИЧ-инфицированных с иммунным резервом, то есть с уровнем CD4+ больше 350 кл/мкл. 3. . Применение циклоферона и интерферо-нов позволяет уменьшить частоту гепатотокси-ческих побочных реакций на противотуберкулезные препараты, в том числе и у больных с ви

Автор:Админ

Композиция для борьбы с эпистаксисом

Настоящее изобретение относится к области фармации и представляет собой гелевую композицию для лечения эпистаксиса, содержащую (a) карбоксиполиметиленовый полимер; (b) глицин; (c) источник ионов кальция и (d) воду, где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет от 30 до 40 г сухого вещества на 1 литр геля, концентрация глицина составляет от 110 до 120 г сухого вещества на 1 литр геля, концентрация ионов кальция составляет от 40 до 70 мг на 1 литр геля. Изобретение обеспечивает создание гелевой композиции, эффективной для лечения эпистаксиса. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Гелевая композиция для лечения эпистаксиса, содержащая:(a) карбоксиполиметиленовый полимер;(b) глицин;(c) источник ионов кальция; и(d) воду,где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет от 30 до 40 г сухого вещества на 1 л геля, концентрация глицина составляет от 110 до 120 г сухого вещества на 1 л геля, концентрация ионов кальция составляет от 40 до 70 мг на 1 л геля.

2. Гелевая композиция по п.1, где карбоксиполиметиленовый полимер представляет собой Carbopol 974P NF и/или Carbopol 971P NF.

3. Гелевая композиция по п.1, где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет примерно 35 г сухого вещества на 1 л геля.

4. Гелевая композиция по п.1, где концентрация глицина составляет примерно 117 г сухого вещества на 1 л геля.

5. Гелевая композиция по п.1, где концентрация ионов кальция составляет примерно 58 мг на 1 л геля.

6. Гелевая композиция по п.1, где концентрация карбоксиполиметиленового полимера составляет примерно 35 г сухого вещества на 1 л геля, концентрация глицина составляет примерно 117 г сухого вещества на 1 л геля и концентрация ионов кальция составляет примерно 58 мг на 1 л геля.

7. Способ получения композиции, охарактеризованной в любом из пп.1-6, включающий смешивание воды с сухими компонентами (a), (b) и (c) в любом желаемом порядке.

8. Способ лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии, включающий введение в полость носа человека или животного эффективного количества гелевой композиции, охарактеризованной в любом из пп.1-6.

9. Гелевая композиция по п.1 для применения в терапии.

10. Гелевая композиция по п.1 для применения для лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии.

11. Сухая композиция для изготовления лекарственного средства для лечения эпистаксиса, содержащая:(a) карбоксиполиметиленовый полимер;(b) глицин; и(c) источник ионов кальция.

12. Применение композиции, охарактеризованной в любом из пп.1-6 или 11, для изготовления лекарственного средства для лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии.

Настоящее изобретение относится к новой композиции, которая является полезной для лечения эпистаксиса (кровотечения из носа). В частности, изобретение относится к гелевой композиции для профилактики и лечения эпистаксиса, которую можно легко вводить в носовую полость и которая не требует удаления после использования.Предшествующий уровень техникиЭпистаксис (кровотечение из носа) встречается очень часто. Хотя во многих случаях симптомы являются временными и однократными, у некоторых пациентов симптомы повторяются и являются сильными. Наиболее распространенный метод лечения тяжелого эпистаксиса состоит в прижигании кровоточащего сосуда. Если не видно источник кровотечения, можно использовать тампонирование носовой полости с использованием хлопковых тампонов или надувных резиновых шариков, однако такие методы являются неудобными и вызывают дискомфорт для пациента. Хлопковые тампоны обычно имеют ширину 2 см и длину 40-100 см. Их помещают в нос, применяя давление на слизистую для остановки кровотечения, где они могут оставаться в течение 1-4 дней. Надувные резиновые шарики также действуют с применением давления на слизистую, и они могут оставаться в полости носа в течение 1-2 дней. Независимо от того, используются ли тампоны или шарики, при их введении пациенты испытывают боль, нарушается нормальное дыхание и может возникнуть локальная инфекция. Существует необходимость способов лечения, которые бы не имели описанных недостатков.В WO 01/00218 описана композиция для распыления в нос, содержащая соль Мертвого моря в концентрации примерно 0,5-5 г/л стерильного раствора, содержащая буфер и по существу не содержащая токсичных органических примесей. Указано, что эта композиция используется для лечения ринита, синусита, эпистаксиса и постхирургического воспаления, однако в отношении эпистаксиса не сообщается о каких-либо испытаниях.Были экспериментально исследованы назальные гелевые аппликаторы и вазоконстрикторы, см. Bende et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 88, 459-461 (1979); Bende et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 102, 488-493 (1986); и Bende et al., Acta Otolaryngol (Stockh) 110, 124-127 (1990). Ранние клинические исследования показали, что в рецидивирующем эпистаксисе играет роль фибринолиз, см. Petruson et al., Acta Otolaryngol (Stockh) suppl. 317 (1974). Tibbelin et al., ORL (Basel) 57, 207-209 (1995), исследовали гемостатический эффект местного применения геля транексамовой кислоты и геля плацебо в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом испытании. Оба геля показали положительный эффект, причем гель плацебо, что удивительно, показал немного (хотя незначительно) лучшие результаты, чем гель, содержащий транексамовую кислоту (ингибитор фибринолитической системы).Сущность изобретенияАвтор изобретения неожиданно открыл улучшенную композицию для использования в качестве назального геля, которая имеет преимущества по сравнению с известным вышеописанным гелем плацебо, которая является более эффективной для лечения эпистаксиса.Согласно изобретению предложена гелевая композиция, содержащая:(a) карбоксиполиметиленовый полимер;(b) глицин;(c) источник ионов кальция; и(d) воду.Могут использоваться дополнительные материалы, которые являются традиционными для таких композиций, что будет подробно описано ниже.Изобретение также предлагает способ получения новой гелевой композиции, включающий смешивание воды с сухими компонентами (a), (b) и (c) в любом желаемом порядке.В еще одном аспекте изобретение предлагает способ лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии, включающий введение в полость носа человека или животного эффективного количества гелевой композиции согласно изобретению.В еще одном аспекте изобретение предлагает применение гелевой композиции согласно изобретению в терапии, особенно для лечения эпистаксиса.В еще одном аспекте изобретение предлагает применение гелевой композиции согласно изобретению для лечения эпистаксиса путем профилактики или терапии.Хотя композиции используются в терапии в виде гелей, также можно готовить композиции сухих компонентов (a), (b) и (c), указанных выше, и затем готовить гелевые композиции впоследствии, перед применением. Соответственно, в еще одном аспекте изобретение предлагает сухую композицию, содержащую:(a) карбоксиполиметиленовый полимер;(b) глицин;(c) источник ионов кальция.Подробное описание изобретенияДалее подробно описаны природа и функция существенных компонентов композиций согласно изобретению.a) Карбоксиполиметиленовый полимерКарбоксиполиметиленовые полимеры (также известные как карбомеры) являются полимерами акриловой кислоты, связанной с полиалкениловыми эфирами или дивинилгликолем. Карбомеры имеют основную структурную единицу[-CH2CH(COOH-)]n. Их различные типы доступны от Noveon, Cleveland, Ohio, США под торговой маркой Carbopol. Эти типы отличаются степенью сшивки и условиями их получения. Сырьем для карбомеров являются белые порошки, однако они сильно гидрофильны и способны набухать в воде вплоть до 1000 раз от их первоначального объема. Карбомеры по существу биологически инертны и имеют длинную историю их безопасного использования в местных составах различного типа. Известно, что они прилипают к поверхностям слизистой, поскольку они притягивают воду из слизистого слоя, прилежащего к поверхности эпителия.При введении в полость носа карбомер оказывает давление на слизистую и кровоточащий сосуд. Таким образом он действует как тампон, который также оказывает давление на слизистую и используется для лечения эпистаксиса (см. выше раздел «Предшествующий уровень техники»). Однако гель, по сравнению с тампоном, имеет преимущество — обычно нет необходимости удалять его из носа, поскольку он перемещается мукоцилитарной системой через нос, горло и поглощается в течение одного или двух часов после введения.Предпочтительные карбоксиполиметиленовые полимеры для использования в настоящем изобретении — это полимеры, которые продаются под торговым наименованием Carbopol и доступны от фирмы Noveon. Carbopol 974P NF и Carbopol 971Р NF являются предпочтительными полимерами.Используемое количество карбоксиполиметиленового полимера зависит от типа полимера. Карбоксиполиметиленовый полимер обычно составляет от 5 до 50 масс.% от общего содержания сухих ингредиентов, предпочтительно от 10 до 35 масс.%, более предпочтительно от 15 до 30 масс.%, наиболее предпочтительно примерно 20 масс.%.Гелевые композиции согласно изобретению могут быть получены с использованием концентрации карбоксиполиметиленового полимера, которая типично составляет от 10 до 100 г сухого вещества на 1 литр геля, предпочтительно от 20 до 50 г/л, более предпочтительно от 30 до 40 г/л, наиболее предпочтительно примерно 35 г/л.b) Глицинвторым компонентом геля является аминокислота глицин (аминоуксусная кислота). Она не является так называемой «необходимой аминокислотой» и может продуцироваться в организме человека, поскольку является простейшей аминокислотой из 20 аминокислот. Глицин вовлечен во множество метаболических реакций и принимает участие в образовании белков в организме человека.Мы обнаружили, что глицин придает гелю гиперосмотическую активность. Вода отвлекается от слизистой носа, что означает, что снимается отек со слизистой и она сжимается, в результате кровотечение уменьшается и прекращается. Поскольку глицин является строительным материалом клеток человека, он также может играть роль в восстановлении слизистой носа и стенок кровяных сосудов.Глицин является широко доступным коммерческим материалом.В сухих композициях согласно изобретению глицин обычно составляет от 30 до 90 масс.% от общего количества ингредиентов, предпочтительно от 50 до 80 масс.%, более предпочтительно около 70 масс.%.В гелевых композициях согласно изобретению концентрация глицина обычно составляет от 50 до 200 г сухого вещества на 1 литр геля, предпочтительно от 80 до 150 г/л, более предпочтительно от 110 до 120 г/л, наиболее предпочтительно примерно 117 г/л.c) Источник ионов кальцияТретьим существенным компонентом является источник ионов кальция (Ca2+). Ионы кальция вовлечены в процессы биологической коагуляции. На последних стадиях коагуляции крови тромбин преобразует белок фибриноген (молекулярная масса 340 000) в растворимый фибрин. В итоге растворимый фибрин может быть превращен в нерастворимый фибрин, который может противостоять механическим нагрузкам более эффективно, в результате может быть предотвращено повторное кровотечение. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, считают, что превращение фибрина в нерастворимую форму происходит быстрее в присутствии ионов кальция, абсорбция которых может быть усилена из-за того, что слизистая носа является очень тонкой.Ионы кальция могут присутствовать в любой удобной форме, но предпочтительно они присутствуют в форме растворимой соли, например хлорида или другой соли, например ацетата, фосфата, карбоната или глюконата. Хлорид кальция наиболее предпочтителен.Общее количество ионов кальция типично составляет от 0,005 до 0,1 масс.% от общей массы сухих ингредиентов, предпочтительно от 0,01 до 0,05 масс.%, более предпочтительно от 0,025 до 0,040 масс.%, наиболее предпочтительно примерно 0,035 масс.%, в расчете на массу только ионов Ca+, от общей массы сухих ингредиентов.В гелевых композициях согласно изобретению концентрация ионов кальция обычно составляет от 10 до 200 мг на 1 литр геля, предпочтительно от 20 до 100 мг/л, более предпочтительно от 40 до 70 мг/л, наиболее предпочтительно примерно 58 мг/л.Другие компонентыПри составлении композиций в виде геля используют воду, например, перед введением пациенту. Используемое количество воды является таким, чтобы получить гель подходящей вязкости при смешении с другими компонентами. Оно зависит от типа используемого карбоксиполиметиленового полимера. Типично вода составляет 750-950 г на 1 кг геля, предпочтительно 800-900 г/кг, более предпочтительно около 850 г/кг.В дополнение к существенным компонентам, описанным выше, можно использовать другие дополнительные материалы, которые являются обычными для приготовления таких композиций, например агенты для доведения pH (кислоты, щелочи, буферы), консерванты (например, метарген, пропагин), антиоксиданты, пигменты и красители, ароматизаторы, эксципиенты, носители и т.п.Условия способаДля составления композиций согласно изобретению в виде гелей для клинического использования, осуществляют следующие операции.Источник ионов кальция, например хлорид кальция, растворяют в воде. Перед или после смешения с источником ионов кальция, добавляют подходящее количество кислоты, щелочи или буферного материала для создания желательного pH конечного геля, например в диапазоне 6,5-7,5. Затем добавляют глицин при перемешивании до полного растворения. Затем медленно и внимательно добавляют карбоксиполиметиленовый полимер (например, путем постепенного добавления порошка в водную жидкость) при перемешивании. Перемешивание продолжают до полного растворения полимера. Можно проверить pH геля, чтобы обеспечить pH в требуемом диапазоне 6,5-7,5.Порядок смешивания компонентов можно изменять по сравнению с порядком, описанным в предшествующем абзаце. Например, сухие компоненты можно сначала смешать вместе, затем добавить воду в подходящем количестве для получения геля желаемой вязкости. Специалист может установить, например, путем проб и ошибок, количество воды, которое подходит для получения геля желаемой вязкости из каждой конкретной композиции ингредиентов.Гель можно готовить при любой подходящей температуре. Наиболее удобной температурой является комнатная.Условия способа получения могут отличаться и оптимизироваться методами, известными специалистам.Способ введенияКомпозиции используют в форме геля. Перед использованием пациент должен очистить свой нос. Предпочтительно должны быть мягко очищены внутренние поверхности носовой полости для максимального контакта между гелем и слизистой. Затем гель следует ввести в ноздрю (ноздри), которые подвержены кровотечению, например с использованием предварительно заполненного шприца. Предпочтительно следует заполнить всю носовую полость (это может быть сделано путем прерывистого введения геля, когда пациент показывает, что гель начинает выливаться из носа в горло). Однако заполнение всей носовой полости не является необходимым, если кровотечение прекратилось до полного заполнения носа. В ноздри может быть помещен маленький кусочек ваты или другая подходящая пробка. Пациент должен воздержаться от сморкания в течение времени, достаточного для того, чтобы позволить гелю подействовать, например 30 минут.ПРИМЕРСледующий пример приготовления композиции и использования изобретения представлен для иллюстрации изобретения и не предназначен для ограничения его объема.504 г чистой воды и 352 мл (366 г) 1М раствора гидроксида натрия помещали вместе в стеклянный сосуд. Добавляли 185 мг хлорида кальция (CaCl2·2H2O), смесь перемешивали до растворения хлорида кальция. Затем добавляли 100 г глицина при перемешивании до полного растворения. Затем при перемешивании добавляли 15 г Carbopol PNF 974 и 15 г Carbopol PNF 971. Скорость перемешивания увеличивали постепенно, поскольку получающийся гель становился более вязким. Перемешивание продолжали до растворения всего полимера. Все описанные операции проводили при комнатной температуре. Гель был проверен для того, чтобы обеспечить pH в требуемом диапазоне 6,5-7,5.

Автор:Админ

Оптимизация метаболической терапии хронических вирусных

Среди лиц, страдающих хроническим гепатитом С (ХГС), высокий удельный вес составляют потребители психоактивных веществ (ПАВ), алкоголя. В соответствии с общепринятыми стандартами, у данного контингента рекомендуется предварять активную противовирусную терапию ?светлым? периодом с отказом от приема алкоголя и ПАВ . На данном этапе важным компонентом лечения помимо психосоциальной реабилитации пациентов и повышения качества жизни является восстановление функциональных нарушений в различных органах и системах и, прежде всего, в гепатобилиарной системе, возникших под действием токсических продуктов . В настоящее время во всем мире в терапии заболеваний печени с успехом используются комплексные препараты, в состав которых входит янтарная кислота . Вместе с тем, исследований, посвященных эффективности лечения больных ХГС на этапе, предшествующем противовирусной терапии, с применением метаболических средств, с оценкой клинических и психосоциальных аспектов течения заболевания при длительной диспансеризации не проводилось. Ц е л ь и с с л е д о в а н и я . Оценка эффективности комплексной терапии больных ХГС с использованием комбинированного препарата ремаксол на этапе, предшествующем противовирусной терапии. М а т е р и а л и м е т о д ы и с с л е д о в а — н и я . Для реализации поставленной цели было проведено исследование 80 больных ХГС минимальной и умеренной активности, ?наивных? в отношении противовирусной терапии. Диагноз ХГС устанавливался на основании обнаружения у пациентов антител к вирусу гепатита С (анти-HCV, ИФА) и детекции HCV-RNA методом ПЦР с определением генотипа вируса и вирусной нагрузки. Степень активности заболевания констатировалась по данным ультразвукового сканирования печени, выраженности и регулярности цитолитического синдрома, длительности заболевания, а также данным ряда других лабораторно-инструментальных методов. Критерии включения в исследование: больные ХГС, наивные в отношении противовирусной терапии, подписавшие информированное согласие; возраст от 20 до 50 лет; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов, включая цирроз печени; уровень общего белка выше 65 г/л; альбумины больше 46 г/л; активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) в пределах 100-300 ед/л (N 11- 40 ед/л); концентрация щелочной фосфатазы (ЩФ) более 250 ед/л (N 117-140 ед/л); активность гаммаглютаматтранспептидазы (ГГТП) выше 100 ед/л (N 7- 50 ед/л). Критерии исключения: отказ больного от участия в исследовании; цирроз печени; нарушение больным протокола исследования; беременность, период лактации; некомплаентность; ВИЧ-инфекция; онкологические заболевания; тяжелая соматическая патология в стадии суби декомпенсации; выявление у больных, получавших лечение, нежелательных побочных реакций на препарат. Все больные были разделены на 2 группы: в 1-й группе (49 человек) пациенты получали внутривенные инфузии ремаксола (400,0 мл) на протяжении 12 дней, во 2-ой группе (31 человек) — ?активное плацебо? (400,0 мл) на протяжении 12 дней. Терапия ремаксолом проводилась до начала противовирусной терапии ХГС. Дизайн исследования: двойное слепое плацебо-контролируемое. После окончания проведения метаболической терапии всем пациентам была назначена стандартная комбинированная противовирусная терапия в соответствии с консенсусом по лечению ХГС . Характеристика препарата: ?Ремаксол? является гепатопротектором, цитопротективный эффект которого опосредуется биологическими эффектами его активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, метионина, натрия, калия, магния хлорида . Анализ эффективности ремаксола осуществлялся на основании клинических характеристик, параметров качества жизни (КЖ) (опросник SF-36,Version 2 of the SF-36 Health Survey). Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютера Pentium IV и пакетов программ для статистической обработки ?Microsoft Excel for Windows 4,0? (?Microsoft Corp?) и ?Statistika 6,0?. Р е з у л ь т а т ы и с с л е д о в а н и я и и х о б с у ж д е н и е . По данным генотипирования, существенных отличий между двумя группами по частоте встречаемости различных генотипов HCV не отмечалось (табл. 1). Оценка активности патологического процесса в печени у пациентов до начала терапии показала, что у большинства регистрировалась умеренно выраженная активность с уровнем трансфераз от 4 до 8 норм (соответственно 85,3% и 84,4%). И только у 14,7% больных 1 (основной) группы и у 15,6% — 2-й (контрольной) группы АлАТ не превышали 3-х норм (табл. 2). С Таблица 1 Частота встречаемости различных генотипов вируса гепатита С в группах с различными методами терапии Генотип 1 группа (ремаксол), n = 49 2 группа (плацебо), n = 31 1b 28,6% 28,1% 2а 4,1% 3,2% 3а 59,2% 58,6% 1b и 2a 2,0% 3,2% Нетипируемый 6,1% 6,9% * Различия достоверны (p 0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп. Социально значимые болезни и состояния № 1 (30) ?? 2009 158 На момент обращения наиболее часто больные предъявляли жалобы на слабость, быструю утомляемость, тяжесть в правом подреберье и снижение аппетита. При клиническом осмотре у большей части пациентов и в 1-й и во 2-й группах регистрировались астеновегетативный (85,7% и 83,9%) и диспепсический (77,6% и 71,0%) синдромы, гепатомегалия (71,4% и 51,6%). Иктеричность кожи и/или склер выявлялась лишь у каждого 5-го пациента, а геморрагический сидром встречался еще реже (табл. 3, 4). При оценке показателей КЖ у больных ХГС до начала лечения выявлено снижение как психического, так и физического компонента здоровья пациентов по всем шкалам опросника SF36 в обеих группах без существенных различий (табл. 5). Физический компонент здоровья оценивался по физическому состоянию, интенсивности боли, физическому функционированию и общему состоянию. Психологический компонент здоровья включал в себя жизненную активность, социальное функционирование, эмоциональное функционирование и психическое здоровье. Снижение данных показателей отражало ограничение повседневной деятельности больных из-за физического состояния и наличия депрессивных и тревожных переживаний у пациентов. Проведенный нами анализ клинической картины у больных ХГС позволил констатировать, что к 13-14- му дню по завершению курса инфузий ремаксола у пациентов 1-ой группы отмечалось значительное клиническое улучшение (табл. 3, 4). Существенно снизились частота и выраженность астено-вегетативного (с 85,7 до 8,2%) синдрома, при этом значительно уменьшились общая слабость (с 83,7 до 4,1%), быстрая утомляемость (с 42,9 до 4,1%) и потливость (с 2 до 0%). Аналогичная положительная Таблица 2 Степень активности ХГС в группах с различными методами терапии Степень активности 1 группа (ремаксол), n = 49 2 группа (плацебо), n = 31 Минимальная 14,7% 15,6% Умеренная 85,3% 84,4% * Различия достоверны (p 0,05) при сравнении 1-й и 2-й групп. Таблица 3 Динамика клинических симптомов у больных ХГС в группах с различными методами терапии (%), МЃ} m Симптомы 1 группа (ремаксол) n = 49 2 группа (плацебо) n = 31 0 день 13-14 день 0 день 13-14 день Общая слабость 83,7 Ѓ} 5,3* 4,1 Ѓ} 2,9** 61,3 Ѓ} 4,9* 38,7 Ѓ} 3,4 Быстрая утомляемость 42,9 Ѓ} 7,1* 4,1 Ѓ} 2,9** 61,3 Ѓ} 4,9* 19,4 Ѓ} 2,1 Снижение настроения 4,1 Ѓ} 2,9 1,1 Ѓ} 0,5** 3,2 Ѓ} 0,8 3,2 Ѓ} 0,8 Повышенная потливость 2,0 Ѓ} 1,5* 0 3,2 Ѓ} 2,5* 0 Снижение аппетита 22,4 Ѓ} 6,0* 0** 19,4 Ѓ} 7,2* 3,2 Ѓ} 1,1 Тяжесть в правом подреберье 69,4 Ѓ} 6,7* 5,1 Ѓ} 2,0** 64,5 Ѓ} 8,7* 29,0 Ѓ} 2,2 Тошнота 6,2 Ѓ} 1,2* 0 6,5 Ѓ} 4,5 0 Болезненность при пальпации в правом подреберье 8,2 Ѓ} 2,0* 0 6,5 Ѓ} 4,5 0 Гепатомегалия 71,4 Ѓ} 4,5* 51,0 Ѓ} 2,2** 51,6 Ѓ} 5,1* 41,9 Ѓ} 2,7 Желтуха 18,4 Ѓ} 5,6* 2,0 Ѓ} 1,5** 19,4 Ѓ} 7,2* 6,5 Ѓ} 1,3 * Различия достоверны (p 0,05) при сравнении показателей внутри группы в 0-й и 13-14-е дни. ** Различия достоверны (p 0,05) при сравнении 1-й и 2-ой групп. Таблица 4 Динамика клинических синдромов у больных ХГС в группах с различными методами терапии (%), МЃ} m Синдромы 1 группа (ремаксол), n = 49 2 группа (плацебо), n = 31 0 день 13 день 0 день 13-14 день Астено-вегетативный 85,7 Ѓ} 5,1* 8,2 Ѓ} 4,0** 83,9 Ѓ} 6,7* 54,8 Ѓ} 17,8 Диспепсический 77,6 Ѓ} 6,0* 2,0 Ѓ} 2,0** 71,0 Ѓ} 8,3* 29,0 Ѓ} 16,2 Геморрагический 10,2 Ѓ} 4,4* 2,0 Ѓ} 2,0 3,2 Ѓ} 3,2* 0 Холестаза 18,4 Ѓ} 5,6* 2,0 Ѓ} 2,0** 19,4 Ѓ} 7,2* 6,5 Ѓ} 2,3 Гепатомегалия 71,4 Ѓ} 6,5* 51,0 Ѓ} 7,2** 51,6 Ѓ} 9,1 41,9 Ѓ} 17,7 * Различия достоверны (p 0,05) при сравнению показателей внутри группы в 0-й и 13-14-е дни; ** — различия достоверны (p 0,05) при сравнению 1-й и 2-ой групп. № 1 (30) ?? 2009 Socially Important Diseases And States 159 динамика отмечалась и по диспепсическому синдрому, частота встречаемости которого снизилась с 77,6 до 2%, что проявилось уменьшением тяжести в правом подреберье (с 69,4 до 5,1%), тошноты (с 6,2 до 0%), жалоб на снижение аппетита (с 22,4 до 0%). Во 2- ой группе частота астено-вегетативного и диспепсического синдромов к окончанию терапии составила 54,8% и 29,0% соответственно. Положительная динамика в 1-ой группе пациентов отмечалась и по более редко встречающимся геморрагическому и холестатическому синдромам: до начала терапии они выявлялись у 10,2% и 18,4% соответственно, а к 13-му дню они обнаруживались лишь у 2% пациентов. У 1-ой группы пациентов к концу терапии значительно реже выявлялись гепатомегалия, по сравнению с группой плацебо (табл. 3, 4). Переносимость ремаксола у всех пациентов 1-й группы была хорошей, побочных явлений при применении препарата не зафиксировано. При анализе данных по окончании терапии было выявлено, что в 1-й группе (ремаксол) достоверно улучшились показатели физического функционирования (с 85,5 Ѓ} 2,7 до 96,4 Ѓ} 3,8) и общего состояния (с 80,7 Ѓ} 3,1 до 95,5 Ѓ} 3,7), тогда как во 2-й группе существенного увеличения данных параметров не произошло (табл. 5). В то же время, в обеих группах увеличились показатели физического состояния, интенсивно ти боли, жизненной активности и психического здоровья, но в 1-й группе увеличение показателей существенно выше. В сферах эмоционального и социального функционирования достоверного увеличения количества баллов в обеих обследуемых группах не произошло (табл. 5). В ы в о д ы 1. Использование корректора клеточного метаболизма и регулятора энергетического обмена клеток — ремаксола в составе комплексной патогенетической терапии больных ХГС значительно улучшает клинические показатели с уменьшением частоты и выраженности астеновегетативного, диспепсического, геморрагического и холестатического синдромов, гепатомегалии. 2. Применение Ѓбметаболического гепатопротектораЃв ремаксола улучшает качество жизни больных с хроническими вирусными гепатитами, нормализуя показатели физического, психического компонентов здоровья и, особенно, физического функционирования и общего состояния. 3. Препарат ремаксол хорошо переносится всеми пациентами, и при его применении не было выявлено побочных эффектов, требующих отмены препарата. с соавт. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма.- СПб., 1998.- С. 82. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки.- М., 2007.- 136 с. Хронический гепатит С и алкоголь // Фарматека.- 2006.- № 9.- С. 19-21. Концепция исследования качества жизни в медицине / , , П. Кайнд.- СПб.: Элби, 1999.- 140 с. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / , .- СПб.: Издательский дом «Нева»; М.: ОЛМА ПРЕСС; Звездный мир, 2002.- 320 с. Огурцов П., Абдурахманов Д., Мухин Н., Бурневич Э. с соавт. Трудности противовирусной терапии хронического гепатита С у больного с набором неблагоприятных признаков ответа на лечение // Врач, 2008.- № 1.- С. 20-26. , , Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С / Методические рекомендации.- СПб., 2004.- 166 с.

Автор:Админ

Конъюгаты белка и производного полиэтиленгликоля,

Изобретение относится к новым физиологически активным конъюгатам белка, которые могут быть использованы в медицине. Предложенный конъюгат образован молекулой белка и полиэтиленгликоля и имеет следующую формулу: где белок представляет собой интерферон alpha;-2b, a n и n1 имеют такие значения, что средняя молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет от приблизительно 7500 Да до приблизительно 35000 Да. Конъюгат обладает повышенной стабильностью по сравнению с известными аналогами. Изобретение также относится к фармацевтической композиции с противовирусной активностью, содержащей указанный коньюгат, и к способу борьбы с вирусной инфекцией. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Конъюгаты белка и производного полиэтиленгликоля формулыгде белок представляет собой интерферон alpha;-2b, a n и n1 имеют такие значения, что средняя молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет от приблизительно 7500 Да до приблизительно 35000 Да.2. Конъюгаты по п.1, где n=n1=120, а молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет приблизительно 10000 Да.3. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая коньюгат по любому из пп.1 и 2 и терапевтически инертный носитель.4. Способ борьбы с вирусной инфекцией, включающий введение в организм конъюгата по любому из пп.1 и 2 в эффективном количестве.

Изобретение относится к новым ПЭГ-производным белков, в частности к ПЭГ-производным интерферона, которые могут быть использованы в медицине, например при лечении вирусных заболеваний.Лечение нативными препаратами пептидной структуры имеет ряд существенных недостатков: белки быстро гидролизуются в гастроинтестинальном отделе пищеварительного тракта и поэтому используются, как правило, парентерально. Относительно короткий период полураспада таких препаратов в организме пациента препятствует достижению их максимального терапевтического воздействия и предусматривает их многократное использование. Еще одним важным негативным фактором, ограничивающим применение нативных или рекомбинантных белковых препаратов, является их высокая иммуногенность и связанные с ней сенситивные реакции. Принципиальное изменение структуры их молекулы либо нивелирует их биологические свойства, либо влечет за собой увеличение побочных эффектов, связанных с их применением. Одним из путей повышения эффективности лекарственных препаратов белковой структуры является химическая модификация их молекулы, состоящая не в собственно изменении их структуры, а в физико-химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Данный процесс получил название «пегилирование». Подобная химическая модификация фармакологических препаратов пептидной структуры направлена на улучшение их переносимости, снижение иммуногенности, повышение периода их полужизни, и как следствие всего перечисленного, на значительное увеличение эффективности лечения и повышение качества жизни в процессе его проведения.ПЭГ в качестве потенциального объекта — модификатора веществ пептидной структуры привлек внимание исследователей еще в начале 1970х годов. Молекулы ПЭГ — это водорастворимые полимеры окиси этилена с двумя терминальными гидроксильными группами. Молекулярный вес молекул ПЭГ может колебаться в пределах 300-4000 Дальтон, а выстроенные в цепи макромолекулы ПЭГ могут формировать как разветвленную, так и линейную стереохимию. Именно масса ПЭГ и его стереохимическая структура, как правило, определяют свойства модифицированного пептидного субстрата.Гидрофильность модифицированных ПЭГ-молекул формирует принципиально новые физико-химические свойства измененного пептида. Высокое содержание атомов водорода даже в одной молекуле ПЭГ позволяет ей связываться с 2-3 молекулами воды. Подобный эффект влечет за собой формирование «водного облака» вокруг модифицированной молекулы «ПЭГ-белок». Этот своеобразный «щит» воды вокруг модифицированной молекулы с одной стороны значительно повышает растворимость и биодоступность препарата, с другой — защищает молекулу от других белков (нейтрализующие антитела, комплемент). Таким образом ПЭГ-модифицированные пептиды значительно более защищены от опсонизации и активного фаго- и эндоцитоза клеточных структур макроорганизма.Изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств ПЭГ-модифицированных пептидов зависят от массы молекулы ПЭГ, специфических мест связи с белком, строения молекулы модифицирующего агента.Интерфероны — это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты — вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. ИФН не обладают специфичностью в отношении вирусов и действуют угнетающе на репродукцию различных вирусов. Важны также другие эффекты ИФН, интерес к ним обусловлен высокой эффективностью применения препаратов интерферона при таких патологических состояниях, как и онкологические заболевания, болезни крови, а также неуклонным ростом числа больных, страдающих вышеперечисленными заболеваниями.Пегилированный интерферон представляет собой конъюгат молекулы интерферона и ковалентно прикрепленного к ней участка молекулы полиэтиленгликоля, который защищает молекулу интерферона от ферментного разрушения и обеспечивает препарату ряд других преимуществ.Известны, в частности, пэгилированные производные интерферона, полученные присоединением молекулы разветвленного полиэтиленгликоля к интерферону alpha;-2а (Патент РФ №2180595, 20.03.2002). Эти пэгилированные производные характеризуются более продолжительным временем полужизни в сыворотке крови по сравнению с немодифицированным интерфероном. Из источника Kozlowski A., et al. «Development of Pegylated interferons for the treatment of Chronic Hepatitis C», BioDrugs, 2001, 15(7), известны конъюгаты интерферонов альфа и производного полиэтиленгликоля, в которых молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет 30 кДа и меньше.Задачей, на решение которой направлено изобретение, является создание новых конъюгированных производных интерферона, обладающих повышенной стабильностью по сравнению с известными аналогами.Для решения поставленной задачи в рамках настоящего изобретения были синтезированы новые ПЭГ-производные интерферона. В ходе проведенных экспериментов было неожиданно обнаружено, что эти пэгилированные производные обладают значительно более длительным сроком персистирования в организме, чем известные. Данное свойство этих соединений позволит поддерживать постоянную эффективную концентрацию препаратов на их основе в крови при меньшей кратности введения, что позволит повысить эффективность проводимой терапии и снизит затраты на лечение.ПЭГ-производные белков согласно настоящему изобретению представляют собой конъюгат белка и производного полиэтиленгликоля формулыгде белок представляет собой интерферон alpha;-2b, a n и n1 имеют такие значения, что средняя молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет от приблизитеольно 7500 Да до приблизительно 35000 Да. Предпочтительным вариантом является конъюгат, в котором n=n1=120, a молекулярная масса звеньев полиэтиленгликоля составляет приблизительно 10000 Да. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей противовирусной активностью, содержащей указанный коньюгат, и терапевтически инертный носитель; и к способу борьбы с вирусной инфекцией, включающий введение в организм указанного ПЭГ-конъюгата.График (см. чертеж) отражает уровень биологически активного интерферона в сыворотке крови в условных единицах активности. Из графика видно, что заявленные соединения обладают значительно более высокой стабильностью по сравнению с другими производными — в течение 14 дней наблюдения его выведение из организма не отмечалось. На графике использованы следующие обозначения:Соединение 1 — конъюгат по изобретению,Соединение 2 — конъюгат 2,4-бис-(метоксиполиэтилен)триазина и интерферона alpha;-2а,Соединение 3 — конъюгат 2,4-бис-(метоксиполиэтилен)триазина и интерферона alpha;-1,Соединение 4 — конъюгат 2,4-бис-(метоксиполиэтилен)триазина и интерферона beta;-1,Соединение 5 — конъюгат 2,4-бис-(метоксиполиэтилен)триазина и интерферона alpha;-4.Известный аналог — конъюгат полиэтиленгликоля и интерферона alpha;-2а.Пример 1. Получение ПЭГ-производныхВначале получают полиэтиленоксид многостадийным или одностадийным синтезом. В качестве стартового вещества использовали олигоэтиленоксид с молекулярной массой 250 (средняя степень полимеризации 4,5), полученный при взаимодействии окиси этилена с метилатом натрия. При одностадийном синтезе к 100 г стартового вещества постепенно в течение 12 дней при повышении температуры от 120 до 170 deg;С под давлением 4-5 атм добавляли 2500 г окиси этилена. Многостадийный синтез проводят следующим образом:1 стадия. К 100 г стартового вещества добавляют 700 г окиси этилена. Реакцию проводят в стальном реакторе с мешалкой в атмосфере азота под давлением 4 атм при температуре 120 deg;С в течение 8 часов.2 стадия. К 100 г продукта, полученного на стадии 1, добавляют 700 г окиси этилена. Реакцию проводят в тех же условиях в течение 9 часов.3 стадия. К 170 г продукта, полученного на стадии 2, добавляют 330 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 140 deg;С в течение 9 часов.4 стадия. К 200 г продукта, полученного на стадии 3, добавляют 330 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 140 deg;С в течение 9 часов.5 стадия. К 400 г продукта, полученного на стадии 4, добавляют 120 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 160 deg;С в течение 9 часов.6 стадия. К 210 г продукта, полученного на стадии 5, добавляют 340 г окиси этилена. Реакцию проводят при температуре 170 deg;С в течение 9 часов.Синтез полиэтиленоксидов, разветвленных с помощью цианурхлорида осуществляют в одну стадию в растворе 1,2-дихлорэтана путем взаимодействия очищенного методом возгонки цианурхлорида с NaO-полиэтиленоксидом с различной длиной цепи. При этом проводят взаимодействие между 15% раствором полиэтиленоксида с цианурхлоридом в присутствии триэтиламина (25% моль от общего количества концевых групп)Реакцию проводят при 80 deg;С в течение часа. Полученный полимер высаживают в 4-х кратный избыток серного эфира, а затем трехкратно промывают им же.Таким образом получают триазиновые производные полиэтиленоксида формулы:Пример 2. ПЭГилирование интерферона- alpha;-2bВозможность использования этих соединений для модификации белков продемонстрирована на примере интерферона. Интерферон- alpha;-2в фирмы Hydrola Ltd. 20 мг препарата растворяют в 4 мл воды. Аликвоты по 1 мл (5 мг) переносят в реакционные флаконы. Для модификации рН раствора доводят до 9.5 50 мМ фосфатно-карбонатным буфером. Реагенты добавляют 5 раз в 10-кратном молярном избытке с интервалами в 6-12 часов. За ходом реакции следят с помощью проведения гель-фильтрационной ВЭЖХ. Спустя 60 часов реакцию останавливают добавлением 50 мМ метилового эфира глицина. Физико-химические характеристики полученного конъюгата: молекулярная масса 10000 Да, рН — 6,0, прозрачность 2,3 FTU, осмоляльность 375 мОсм/кг (осмометр Vogel ОМ 802), бактериальные эндотоксины — 0,15 EU/мкг, чистота (обращено-фазовая ВЭЖХ) — 98% площади.Пример 3. Антивирусная активность конъюгатов интерферона- alpha;-2bОтбирают пробы по 2 мл следующей расчетной активности:1) стандарт (исходный интерферон) — 25 мкг/мл (3.5 times;106)2) конъюгат по изобретению — 24 мкг/мл (3.36 times;106)Противовирусную активность проверяют стандартным методом в культуре клеток легких человека Л-68 против вирусного везикулярного стоматита.Биологическое тестирование дало следующие результаты:ПрепаратБиоактивность расчетнаяБиоактивность определеннаяБиоактивность приведеннаяБиоактивность удельная% сохранения активностиСтандарт3.5 times;1062.7 times;1063.5 times;1061.4 times;108100%Конъюгат по изобретению3.36 times;1062.2 times;1052.9 times;1050.09 times;1086,4%Биоактивность приведенная — биоактивность определенная, умноженная на коэффициент, получаемый от деления расчетной активности стандарта на определенную активности стандарта. Приведенную биоактивность рассчитывают для определения уменьшения удельной активности интерферона в процессе модификации.Таким образом, модифицированный интерферон- alpha;-2b согласно данному изобретению сохраняет значительную антивирусную активность, подобную известному препарату, для которого таковая составляет 7% при удельной биоактивности 1.4 times;107.Пример 4. Исследование фармакокинетики препаратовБеспородным крысам внутривенно вводили следующие препараты:Конъюгат по изобретению по 0,56 мл=13,5 мкг/крыса.Известный аналог — пэгилированное производное интерферона (согласно RU 2180595) — по 0,1 мл=13,5 мкг/крысаУ каждой крысы через 1 час после введения из хвостовой вены брали по 0,5 мл крови. Для этого скальпелем отсекали 1,5-2 мм плоти хвоста. Кровь собирали в пробирки типа Eppendorf. Пробирки помещали в термостат и инкубировали 30 минут при 37 deg;С. Стеклянным капилляром отделяли образовавшийся тромб от стенок пробирки. Пробирки помещали в холодильную камеру и инкубировали 4-6 часов при +4 deg;С. Автоматической пипеткой отсасывали сыворотку и для удаления клеток крови центрифугировали при 5000 об/мин в течение 5 минут. Для стерилизации образцов сыворотки крови супернатанты переносили в системы фильтрации Ultrafree-MC (Amicon) и центифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Образцы для тестирования хранили при +4 deg;С.Результаты измерения уровня биологически активного интерферона за период 14 дней показаны на графике.Пример 5. Токсичность полученных ПЭГ-производныхЭксперименты по изучению острой токсичности выполнялись на белых нелинейных мышах и крысах. Для исследования каждой дозы препарата использовались группы по 6 животных. При использовании интервала доз от 1 до 15 МЕ/кг летальных эффектов не наблюдалось. Учитывая то, что максимальная терапевтическая доза для человека составит около 0,03 МЕ/кг, препараты являются малотоксичными.Пример 6. Противовирусная активность in vivoДля определения противовирусной активности 20 мышам весом 10-12 г вводят 0,2 мл препарата 24 мкг/мл внутрибрюшинно за 24 и 2 ч до заражения смертельным вирусом. Животных наблюдают в течение 14 дней. Если процент выживаемости составляет более 60%, то тестируемый препарат считается активным. Для конъюгата по изобретению этот показатель составил 90%, что позволяет отнести его к высокоактивным.

Автор:Админ

Опыт применения высокоинтенсивного голубого света

Вульгарные угри, или акне, — хроническое заболевание сальных желез и волосяных фолликулов, представляющее собой непростую проблему для практических дерматологов и косметологов. Заболевание характеризуется широкой распространенностью, возрастными особенностями больных, рецидивирующим течением, резистентностью к терапии, частыми осложнениями, что диктует необходимость изучения и поиска новых подходов к его лечению. Большинство отечественных и зарубежных авторов рассматривают угревую болезнь не только как изолированную местную патологию, но и как изменение функционирования организма в целом. Дерматоз поражает от 70 до 80% подростков и молодых людей и около 11% взрослых старше 25 лет, причем у половины женщин и еще чаще у мужчин угревая болезнь протекает в тяжелой форме. Угревая сыпь, даже легкой степени тяжести на видимых участках кожи, значительно снижает самооценку, вызывает тревогу, депрессию, дисморфофобию, пациенты постоянно вынуждены переживать острые и хронические стрессы. Больные с акне крайне сложно адаптируются в социальной среде, среди них большой процент безработных и одиноких людей. Клинические проявления акне обусловлены поражением сально-волосяных фолликулов обструктивного и/или воспалительного характера вследствие разных причин: эндогенных и экзогенных. Патогенез акне: • ·ретенционный гиперкератоз устья волосяного фолликула; • ·гиперсекреция кожного сала; • ·размножение Propionibacterium acnes (P.acnes); • развитие перифолликулярной воспалительной реакции. • ·В патогенезе акне особое значение имеет активация условно-патогенной флоры сально-волосяных фолликулов из-за повышенного образования кожного сала со сниженной бактерицидностью. Первую скрипку в развитии воспаления при акне играет P.acnes, микробные липазы которого, выделяемые при избыточной пролиферации, способствуют образованию свободных жирных кислот; последние, в свою очередь, повреждают стенку сально-волосяного фолликула с последующим воспалением и пустулизацией. Поэтому при антибактериальной терапии дерматоза необходимо использовать прежде всего те препараты, которые обладают способностью влиять не только на стафилои стрептококки, активизирующиеся при воспалении, но и на анаэробные комменсалы, запускающие и поддерживающие воспаление. Воспалительные изменения в сально-волосяном фолликуле и пролиферацию условно-патогенных микроорганизмов может поддерживать также изменение бактерицидности гид-ролипидной мантии кожи вследствие разных эндогенных факторов (болезни органов пищеварения, сахарный диабет и др.). • ·Стандартные схемы терапии акне включают: • ·себосупрессивные препараты: рети-ноиды, антиандрогены; • антибиотики для системного и наружного применения; • препараты, нормализующие процессы кератинизации; • ·противовоспалительные препараты. Препараты назначаются на длительный срок (несколько месяцев), их применение сопровождается серьезными побочными явлениями; следует особенно выделить тератогенный эффект. Однако положительный эффект такого лечения нестойкий. Кожные P.acnes являются медленно растущими анаэробными бактериями. Обычно 7 Первую скрипку в развитии воспаления при акне играет Propionibacterium acnes ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОКОСМЕТОЛОГИЯ №2, 2007 I I Значительное улучшение ? Полный регресс Рис. 1. Результаты терапии в 1-й группе больных Рис. 2. Результаты терапии во 2-й группе больных Рис. 3. Результаты терапии в 3-й группе больных | Полный регресс I Значительное улучшение 1 Отсутствие эффекта Отсутствие эффекта | Регресс высыпаний J Значительное улучшение | Регресс отдельных элементов они не способны повреждать сальную железу, так как конечные продукты метаболизма бактерий выводятся с кожным салом, если в фолликулах скорость выделения его достаточно высока. Когда фолликул закупоривается, он ведет себя как замкнутая система, из которой не выводятся бактерии и их конечные продукты. Накопление этих продуктов до токсичного уровня повреждает стенку фолликула или дает начало воспалительному процессу. 8 P.acnes чувствительны к антибиотикам различных групп, но в последнее время отмечается их резистентнось к антибиотикам. P.acnes вырабатывают порфирин в ходе своего нормального жизненного цикла. Порфирины — природные азотосодержащие пигменты, входят в состав небелковой части молекулы и под воздействием света превращаются в различные химические вещества. Когда порфирин подвергается воздействию видимого света, он становится химически активным, включается в фотодинамическую реакцию, в результате которой бактерии P.acnes погибают. Порфи-рин по разному реагирует на УФ-лучи различной длины волны. Особенную активность он проявляет при действии УФ-лучей голубого спектра при длине волны 405-420 нм. Голубой свет способен проникать на глубину до 2,5 мм и достигает сетчатого слоя дермы. Он полностью задерживается эпидермисом и дермой. Именно на этой глубине залегают сальные железы, в которых под действием голубого света происходит разрушение P.acnes. Цель нашей работы — оценка клинической эффективности применения высокоинтенсивного голубого света (405-420 нм) в терапии акне. В исследовании использовали аппараты, способные синтезировать свет с данной характеристикой. Под нашим наблюдением находилось 24 пациента (15 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 14 до 27 лет. Длительность заболевания составляла от 6 мес до 7 лет. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от тяжести течения акне: 1-я группа (8 обследованных) — с легкой степенью тяжести, 2-я (10 человек) — со средней степенью тяжести и 3-я (6 человек) — с тяжелым течением акне. Пациенты 1-й и 2-й групп получали лечение в виде монотерапии; пациенты 3-й группы — базовую наружную терапию, а также себосупрессивные системные (цинк, сера, аевит) и общеукрепляющие препараты внутрь. Всем пациентам назначали процедуры воздействия голубым светом с длиной волны 405-420 нм. Методика облучения — 1-2 раза в неделю по 20 мин (90 дж/см2); курс составлял 10-15 процедур в зависимости от тяжести течения акне. После проведенного курса в 1-й группе (рис. 1) полный регресс высыпаний отмечался у 6 (74%) пациентов, значительное улучшение отметили 2 (26%). Во 2-й группе (рис. 2) полный регресс высыпаний отмечался у 5 (56%) пациентов, знаЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОКОСМЕТОЛОГИЯ №2, 2007 чительное улучшение — у 3 (33%), высыпания регрессировали частично у 1 больного и у 1 (11%) — эффекта не наблюдалось. В 3-й группе (рис. 3) полный регресс высыпаний отмечался лишь у 1 (13%) больного, значительное улучшение было у 2 (37%), частичный регресс высыпаний у 2 (37%) и эффекта не наблюдалось у 1 (13%) пациента. Никаких побочных эффектов выявлено не было. Эффективность данной методики сопоставима с действием наружных и даже системных антибиотиков. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 1-1,5 лет. В 1-й группе эффект сохранялся у 6 (75%) пациентов, во 2-й — у 2 (20%), в 3-й эффект был нестойким. Надо отметить, что возникавшие обострения протекали в значительно более легкой форме. Во всех случаях в 1-й и 2-й группах для купирования обострения было достаточно в среднем 5-6 процедур короткого курса селективной фототерапии. В 3-й группе процедуры назначались наряду с системными препаратами, что значительно укорачивало курс их применения. Таким образом, эффективность применения голубого света зависит от тяжести течения угревой болезни и в качестве монотерапии может быть рекомендована при акне легкой и средней тяжести. Пациентам с тяжелым течением угревой болезни целесообразно включать данный вид лечения в комплексную схему, так как это позволяет сокращать курс приема системных препаратов, тем самым снижая побочные эффекты от них. Метод показал высокую эффективность и безопасность и может быть рекомендован для широкого применения в практике дерматологов и дерматокосметологов. , Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем. — М., 2005. , Микробиоценоз кожи у больных угревой болезнью и пути егокоррекции // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. — 2003. — № 1. — С. 43-45. Akira Kawada. Acne phototherapy with a high-intensity, enhanced, narrow-band, blue light source: an open study and in vitro investigation // Journal of Dermatological Science. — 2002; 30: 129-135. Elman M. The effective treatment of acne vulgaris by high-intensity, narrow-band 405-420 nm light source // Cosmetic and Laser. — 2003; 5; 111-116.

Автор:Админ

Наследственная тирозинемия i типа —

ирозинеми¤ I типа ¤вл¤етс¤ гетерогенным муль-тисистемным наследственным заболеванием, вызванным дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH) — конечного фермента обмена тирозина (см. рисунок). FAH в большом количестве содержитс¤ в гепатоцитах, а также клетках почечных канальцев. ƒефект, лежащий в основе заболевани¤ — мутаци¤ гена FAH, отвечающего за синтез данного фермента . ¬ы¤влено большое количество мутаций гена FAH, вызывающих заболевание , однако не установлено очевидной коррел¤ции между генотипом и фенотипом. “ирозинеми¤ I типа распространена по всему миру с частотой 1:100 000 новорожденных, кроме района —агеней-Ћэк —ент-ƒжин (Saguenay-Lac St-Jean) в  вебеке ( анада), где 1 из 20 жителей ¤вл¤етс¤ но©  оллектив авторов, 2009 Ros Vestn Perinatol Pediat 2009; 5:31-37 јдрес дл¤ корреспонденции: ћак ирнан ѕатрик. (McKiernan Patrick) -гепатолог, консультант отделени¤ гепатологии детской больницы государственной службы здравоохранени¤, Ѕирмингем, ¬еликобритани¤ —антра —айкат (Santra Saikat) — стажер отделени¤ обмена веществ детской больницы государственной службы здравоохранени¤, Ѕирмингем, ¬еликобритани¤ јльперович Ѕорис –увинович — к.м.н., доц. кафедры клинической фармакологии ћћј им. ».ћ.—еченова E-mail: ѕ. √иссен — старший лектор и консультант отделени¤ заболеваний обмена веществ детской больницы государственной службы здравоохранени¤, Ѕирмингем, ¬еликобритани¤ E-mail: p..uk 119992 ћосква, ул. “рубецка¤, д. 8, стр. 2 сителем мутантного гена тирозинеми¤ I типа раздел¤етс¤ на острую, подострую и хроническую формы. ” больных с острой формой, как правило, развиваетс¤ быстропро-грессирующа¤ печеночна¤ недостаточность, заканчивающа¤с¤ смертью ребенка в первые несколько мес¤цев жизни. ѕри подострой форме клинические про¤влени¤ обычно развиваютс¤ во втором полугодии жизни. ” детей вы¤вл¤ютс¤ прогрессирующее поражение печени с увеличением последней или с гепатоспленомегали-ей, замедление роста, рахит, гипотони¤ и коагулопати¤. ’роническа¤ форма может не про¤вл¤тьс¤ до подросткового или даже более старшего возраста. Ети больные имеют различные степени поражени¤ печени, нарушени¤ функции почечных канальцев, рахитическую деформацию конечностей вследствие гипофосфатемии, кардиомиопатию, неврологические кризы, напоминающие порфирию, гипогликемию как результат гиперплазии клеток, вырабатывающих инсулин. ќстра¤ форма ¤вл¤етс¤ наиболее частой и встречаетс¤ более чем в 3/4 случаев. ѕодостра¤ и хроническа¤ формы имеют место примерно у 1/5 части всех больных . ќпыт показывает, что формы заболевани¤ не четко разграничены, а ¤вл¤ютс¤ континуумом. ѕечень — основное место активности фумарил-ацетоацетазы, и поэтому патологи¤ печени служит основным клиническим про¤влением тирозинемии I типа. ѕримерно у 75% пациентов развиваетс¤ остра¤ печеночна¤ недостаточность, у всех остальных — хро- –ќ——»…— »… ¬≈—“Ќ»  ѕ≈–»Ќј“ќЋќ√»» » ѕ≈ƒ»ј“–»», 5, 2009 Ќј—Ћ≈ƒ—“¬≈ЌЌџ≈ ЅќЋ≈«Ќ» “ирозин “ирозин аминотрансфераза 4-гидроксифенилпируват “очка воздействи¤ нитизинона 4-гидроксифени л п и руват-диоксигеназа ѕуть синтеза порфирина гомогентизинова¤ кислота 5-аминолевулинова¤ кислота малеилацетоацетат ї сукцинилацетоацетат ƒефицит при тирозинемии I типа фумарилацетоацетат фумарилацетоацетаза сукцинилацетон ѕорфобили-«*¶ ” ^ ногенсинте-таза порфобилиноген фумарат + ацетоацетат –исунок. ѕуть катаболизма тирозина и синтеза порфирина. ” пациентов, страдающих тирозинемией I типа, имеетс¤ дефицит фумарилацетоацетазы. ¬ клетках накапливаютс¤ токсичные вещества, образующиес¤ проксимально по отношению к метаболическому блоку. ќни оказывают местное и системное токсическое действие. Ќитизинон ингибирует 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу и предотвращает образование токсичных метаболитов. ническое поражение печени . Ќа прот¤жении всей жизни у больных имеетс¤ крайне высокий риск развити¤ гепатоцеллюл¤рной карциномы. Ќаиболее сильно страдает синтетическа¤ функци¤ печени, и при исследовании плазмы крови может быть обнаружена выраженна¤ коагулопати¤ при относительно умеренном повышении уровн¤ билирубина и активности трансаминаз, увеличение содержани¤ тирозина и метионина, значительное повышение уровн¤ ?-фетопротеина. ” детей, помимо гепато спленомегалии, наблюдаютс¤ желтуха, асцит, периферические отеки, склонность к кровоточивости. ќстра¤ или хроническа¤ печеночна¤ недостаточность может провоцироватьс¤ или усиливатьс¤ интеркуррентными заболевани¤ми. Ќарушение свертывани¤ крови может быть обнаружено уже в первый день жизни новорожденного, что свидетельствует об антенатальном развитии патологии. ¬се пациенты имеют ту или иную степень цирроза печени. Ето основное про¤вление хронической формы болезни. ÷ирроз имеет смешанный микромакро-узелковый тип с некоторой степенью стеатоза. ѕатогномоничным лабораторным признаком ти-розинемии I типа ¤вл¤етс¤ наличие сукцинилацетона в моче. ƒиагноз подтверждаетс¤ определением активности фумарилацетоацетазы в фибробластах или лимфоцитах либо вы¤влением мутации гена FAH . ѕрогноз определ¤етс¤ возрастом начала заболевани¤ и клиническим фенотипом. ƒо начала применени¤ нитизинона, на фоне диетотерапии выживаемость в течение первого года составл¤ла менее 40% среди тех пациентов, у которых клинические про¤влени¤ развились в первые 2 мес жизни, 77% -у пациентов с развитием клинической картины между 2-м и 6-м мес¤цем жизни и 96% — при по¤влении симптомов после 6 мес жизни. —мерть в детском возрасте обычно наступает в результате печеночной недостаточности, гепатоцеллюл¤рна¤ карцинома становитс¤ значимой причиной смерти во втором дес¤тилетии жизни . “рансплантаци¤ печени и применение нитизинона изменили прогноз тирозинемии I типа . ѕатогенетические механизмы развити¤ тирозинемии I типа ћеханизм печеночной и почечной недостаточности у пациентов, страдающих тирозинемией I типа, неизвестен. ќднако у животных и в экспериментах на клетках были получены данные, что дисфункци¤ органов возникает вследствие токсического действи¤ метаболитов, накапливающихс¤ в клетках печени и почечных канальцев в результате метаболического блока, а именно фумарилацетоацетата, малеилаце- –ќ——»…— »… ¬≈—“Ќ»  ѕ≈–»Ќј“ќЋќ√»» » ѕ≈ƒ»ј“–»», 5, 2009 ћак ирнан ѕ. и соавт. Ќаследственна¤ тирозинеми¤ I типа — эра применени¤ нитизинона тоацетата и их производных — сукцинилацетона и сукцинилацетоацетата (см. рисунок). ѕо результатам исследований на животных известно, что фумарила-цетоацетат вызывает апоптоз и оксидантный эффекты . —укцинилацетон оказывает системное действие, ¤в뤤сь мощным ингибитором порфобилиноген-синтетазы, что вызывает неврологические кризы по типу порфирии. ƒанный эффект можно определить по повышению уровн¤ 5-аминолевулиновой кислоты в моче.  роме того, циркулирующий сукцинилацетон оказывает токсическое действие на канальцы почек и подавл¤ет клеточный рост . ƒоказано, что само по себе повышение уровн¤ тирозина и метаболитов, образующихс¤ на первых этапах его катаболизма, не вызывает поражени¤ печени у людей, страдающих тирозинемией I, II и III типов или алкаптонурией . ” мутантных мышей с полным отсутствием фумарилацетоацетазы и 4-гидрок-сифенилпируватдиоксигеназы (см. рисунок) не развивались поражени¤ печени или гепатоцеллюл¤рна¤ карцинома. Ето заставл¤ет предположить, что только дистальные метаболиты 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы ¤вл¤ютс¤ цитотоксичными .  аким образом метаболические нарушени¤, характерные дл¤ тирозинемии I типа, обусловливают формирование различных клинических фенотипов, пока остаетс¤ не¤сным. Ќе вы¤влено коррел¤ции генотип-фенотип, и хорошо известны случаи разных фенотипов внутри одной семьи . Ќа основании результатов экспериментов у животных предполагаетс¤, что печеночна¤ недостаточность развиваетс¤ в случа¤х, когда апоптоз становитс¤ доминирующим. »звестно, что у больных тирозинеми-ей I типа наблюдаетс¤ высокий уровень хромосомных поломок и нестабильности . „астично это св¤зано с подавлением активности ƒЌ -лигазы и последующим вли¤нием на репликацию и репарацию ƒЌ  . ¬ то же врем¤ некоторые нарушени¤ экспрессии гена FAH могут быть адаптационными. ¬ таком случае создаютс¤ услови¤ дл¤ выживаемости клеток, что про¤вл¤етс¤ фенотипом с хроническим течением процесса. ѕри этом платой за увеличение продолжительности жизни клеток ¤вл¤етс¤ повышенный риск развити¤ мутагенеза и гепатоцеллюл¤рной карциномы . ‘акторы, определ¤ющие судьбу клеток, до конца непон¤тны, однако очевидно, что они включают индивидуальные генетические, антиоксидантные, воспалительные и биохимические механизмы . ƒругим фактором, определ¤ющим фенотипичес-кую вариабельность, ¤вл¤етс¤ феномен генетической реверсии мутантного гена к нормальному гену Ђдикогої типа. ѕри этом реверси¤ встречаетс¤ в одном алле-ле . –еверсивные клетки в дальнейшем получают преимущество в выживании, и их клоны развиваютс¤ таким образом, что печень начинает представл¤ть собой мозаичную структуру из фумарилацетоацета-за-негативных и -позитивных участков. ¬ результате происходит некотора¤ (неполна¤) фенотипическа¤ корректировка, что, однако, не предотвращает развитие гепатоцеллюл¤рной карциномы . Ета корректировка имеет функциональную значимость, так как ее степень обратно пропорциональна т¤жести клинических про¤влений заболевани¤ . Ћечение тирозинемии I типа “рансплантаци¤ печени изменила подходы к ведению больных с тирозинемией I типа, этот метод по своей сути представл¤ет функциональный метаболический способ лечени¤, обеспечивающий долговременную выживаемость 85%. ƒо внедрени¤ нитизино-на трансплантаци¤ была методом выбора в лечении и обсуждалось только врем¤ ее проведени¤ . Ќитизинон Ќитизинон — 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбен-зоил)-1,3-циклогексанедион ¤вл¤етс¤ трикетоном, изначально разработанным как гербицид. ¬ ранних токсикологических тестах у подопытных крыс развивалось поражение роговицы. »сследовани¤ показали, что это происходило в случа¤х приобретенной тирозинемии, раз ившейс¤ в результате ингибиро-вани¤ 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы высказали предположение, что подавление данного фермента предотвратит продукцию фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата при тирозинемии I типа. Ќесомненно риску¤ в надежде на благополучный исход, они ввели данное вещество маленькому пациенту с т¤желой формой заболевани¤. Ето дало внезапный и поразительный положительный клинический эффект. Еффективность была вскоре подтверждена у четырех других пациентов, и наступила эра нитизинона. ƒанный исходный эксперимент положил начало мультицентровому исследованию ни-тизинона в √етеборге (Ўвеци¤), включающему более 300 детей в разных странах мира и продолжающемус¤ до насто¤щего времени . — 1993 г. нитизинон, сначала имевший название NTBC, распростран¤етс¤ компанией —ведиш ќр-фан. ¬ 2002 г. нитизинон под торговым названием ќрфадин получил одобрение ‘едерального агентства —Ўј по контролю за лекарственными средствами, медицинской техникой и медицинскими исследовани¤ми, а в феврале 2005 г. — ≈вропейского агентства по контролю за медицинскими продуктами. ‘армакокинетика и метаболические эффекты нитизинона Ќитизинон эффективно и быстро абсорбируетс¤ и поглощаетс¤ печенью, почками и слезными железами. Ќитизинон гидроксилируетс¤ в печени, а экскре-тируетс¤ в одинаковых количествах с мочой и калом –ќ——»…— »… ¬≈—“Ќ»  ѕ≈–»Ќј“ќЋќ√»» » ѕ≈ƒ»ј“–»», 5, 2009 33 Ќј—Ћ≈ƒ—“¬≈ЌЌџ≈ ЅќЋ≈«Ќ» . »змеренный у добровольцев период полувыведени¤ составл¤ет более 50 ч . Ћечение нитизиноном начинают с дозы 1 мг/кг в сутки за 1 прием. Ќаблюдаетс¤ быстрый метаболический эффект: содержание нитизинона в плазме увеличиваетс¤ в течение нескольких часов, сукцинила-цетон в моче исчезает в течение нескольких дней . —укцинилацетон в плазме крови находитс¤ в св¤зи с белком и, следовательно, более длительно не исчезает. јктивность порфобилиногенсинтетазы эритроцитов (биомаркер уровн¤ сукцинилацетона) приходит к норме в течение 1 мес . ”ровень ?-фетопротеина в крови логарифмически снижаетс¤. ”ровень амино-левулиновой кислоты в моче быстро снижаетс¤, но никогда полностью не нормализуетс¤ .  линические эффекты нитизинона ѕеченочна¤ недостаточность. «аболевание у детей, имеющих печеночную недостаточность, часто протекает крайне т¤жело с выраженной коагулопатией и асцитом. Ќазначение нитизинона обычно приводит к поразительному видимому клиническому улучшению в течение нескольких дней, и, как минимум, 90% пациентов полностью отвечают на терапию . ” части пациентов эффективна¤ доза нитизино-на, определ¤ема¤ по полному подавлению экскреции сукцинилацетона с мочой, может достигать 2 мг/кг в сутки. ќднако необходимо помнить, что в р¤де случаев дл¤ полного подавлени¤ экскреции сукцинила-цетона может понадобитьс¤ до 3 мес . ¬ тех случа¤х, когда коагулограмма улучшаетс¤ в течение 1 нед, можно говорить о выздоровлении . ѕри недостаточном эффекте максимально рекомендуемой дозы нитизинона необходима трансплантаци¤ печени. ” большинства детей с клиническими про¤влени¤ми болезни имеютс¤ признаки цирроза. ’роническое поражение печени ¤вл¤етс¤ менее распространенным и более гетерогенным состо¤нием. Ќазначение нитизинона вызывает улучшение клинического и пищевого статуса. –егрессируют симптомы портальной гипертензии, а вы¤вленные печеночные узелки могут исчезнуть . ѕри использовании нитизинона в чрезвычайно редких случа¤х требуетс¤ трансплантаци¤ печени в св¤зи с риском гепатоцеллюл¤рной карциномы. ¬непеченочные про¤влени¤ тирозинемии I типа. ‘ункци¤ почечных канальцев быстро улучшаетс¤ и обычно нормализуетс¤, причем у пациентов, получавших лечение начина¤ с раннего детства, функци¤ канальцев остаетс¤ в норме . ‘ункци¤ клубочков сохран¤етс¤ стабильной по данным длительного наблюдени¤, но по этому вопросу существует немного доступной информации .  ардиомиопати¤ исчезает при применении нити-зинона или после пересадки печени . Ќазначение нитизинона обеспечивает полное предотвращение развити¤ неврологических приступов по типу порфирии. ” детей, уже имеющих приступы, они заметно реагируют на применение нитизинона. ѕрофилактическое лечение, назначенное до по¤влени¤ симптомов болезни —уществует мнение, что нитизинон в идеале должен назначатьс¤ до начала заболевани¤ и в особенности до развити¤ цирроза. Ето может быть достигнуто, если существует эффективна¤ неонатальна¤ программа скрининга в сочетании с выборочным поиском сибсов, наход¤щихс¤ в группе риска. ¬ нашем отделении в Ѕирмингеме мы имеем опыт установлени¤ диагноза вышеописанным образом у 8 детей. Ќи-тизинон назначалс¤ в возрасте в среднем 4 нед. ¬се дети не имели клинических про¤влений, функци¤ печени была в норме, структура печени по данным ультразвукового исследовани¤ была в неизмененном состо¤нии в среднем после 3 лет наблюдени¤. ¬  вебеке с 1970 г. работает эффективна¤ неона-тальна¤ программа скрининга на тирозинемию I типа. ќна была начата в св¤зи с большим количеством пациентов в этом регионе и наличием одной и той же мутации у большинства больных. –езультаты лечени¤ данной группы больных положительны, пациенты развиваютс¤ без признаков печеночной дисфункции . ѕроведение пренатальной диагностики возможно путем вз¤ти¤ образцов ворсин хориона или, если мутаци¤ неизвестна, путем определени¤ уровн¤ сукцини-лацетона в амниотической ж